利多卡因在预防性镇痛方面的新进展

赫良子，张瑞芹

利多卡因在预防性镇痛方面的新进展

赫良子，张瑞芹*

利多卡因是一种酰胺类局麻药、1b型抗心律失常药，常用于局部麻醉与威胁生命的室性心律失常的治疗，还可用于慢性疼痛和神经病性疼痛的治疗。近期发现，持续静脉泵注小剂量利多卡因有预防性镇痛作用。本文旨在总结利多卡因在预防性镇痛方面的新进展，为临床提供参考。

利多卡因；抗炎；预防性镇痛

0 引言

超过80%的手术患者会经历术后疼痛，其中75%的疼痛评级为中等、严重、极度严重[1]。不充分的术后镇痛影响患者的生活质量、功能恢复，增加术后并发症风险，甚至有一定几率形成慢性疼痛[2]。目前，多模式镇痛中系统性应用最多的镇痛药物为阿片类药物[3]。这类药物有效缓解了患者的术后疼痛，但20%的患者经历了阿片类物质相关的药物不良事件(ORADEs)，如：恶心呕吐、便秘、中枢神经系统的影响、皮肤瘙痒、尿潴留[4]。同时，有证据表明，应用阿片类药物可导致长期依赖，建议尽量减少其应用[5]。利多卡因是世界卫生组织基础药物列表中的一种重要药物[6]，其安全有效，廉价易得。近年来其抗炎作用、预防性镇痛方面的应用逐渐被人们关注。本文就利多卡因在预防性镇痛方面的机制及临床应用加以综述。

1 预防性镇痛的特点

1983年由Woolf提出超前镇痛的概念，即在伤害性刺激开始之前使用某种麻醉药物，与开始之后使用该种麻醉药物相比，可以取得更好的镇痛效果，证明该药物有效预防了中枢神经和外周神经的敏化[7]。随着对围术期急性疼痛认识的加深，超前镇痛的概念逐渐被预防性镇痛替代。Ong等[8]于2005年指出，单纯开皮前超前镇痛，不能完全抑制伤害性刺激的传入，仍可存在痛觉过敏、痛觉异常。相较于超前镇痛，预防性镇痛强调更有效完全的预防神经敏化现象。在高强度刺激过程中，应全程使用有效预防痛觉过敏的治疗措施。术后也应进行预防性镇痛，阻止术后神经炎性改变导致的外周及中枢神经敏化[8]。在Kartz试验中，与超前镇痛相比，预防性镇痛的有效性明显提高[9]。持续静脉泵注小剂量利多卡因的药物代谢动力学具有预防性镇痛的特点。

2 持续静脉泵注小剂量利多卡因预防性镇痛的机制探讨

根据利多卡因的药代动力学特点，持续静脉泵注小剂量利多卡因可取得与利多卡因硬膜外麻醉、区域阻滞相似的血浆浓度(1～2 μg/mL)[10]。推测单纯静脉泵注利多卡因可产生与局部麻醉相似的预防性镇痛效果，其可能机制如下。

2.1 受体机制 持续静脉泵注小剂量利多卡因，血药浓度为5 μM以下，而利多卡因抑制钠离子通道的IC50(半抑制浓度)约为50～100 μM，已不再能抑制钠通道[11]。研究表明，利多卡因除可阻滞神经轴突的钠通道和钾电流外[12]，还可阻滞节前胆碱能受体[13]和多巴胺受体[14]。而抑制M1型毒蕈碱受体的IC50为20 nm，是抑制钠离子通道浓度的5 000/1～1 000/1[15]。持续长时间静脉小剂量泵注利多卡因产生药理作用的原因可能与节前胆碱能受体、多巴胺受体有关。

2.2 抗炎机制 炎症反应是有血管组织对任何形式的损伤产生的一种应激反应，是分解、稀释或隔断组织损伤或持续病原刺激的一种保护措施，过程中产生细胞因子、体液因子的级联反应[16]。过度的炎症反应非但不会起到修复、保护作用，反而会产生破坏作用[16]。围手术期伤害性疼痛的主要机制之一是有害炎症刺激因子对躯体或内脏神经持续刺激，激活Aδ、C神经纤维的伤害性疼痛感受器。炎症刺激可以使伤害性疼痛具有正常阈下刺激即可产生疼痛的特点，即痛觉过敏现象[17]，因此，有效地阻止神经炎性改变，减少外周及中枢敏化现象，可起到预防性镇痛的作用。

利多卡因对人类多形核白细胞(PMNs)、白三烯B4的抑制作用已有很多研究结果。白三烯B4是一种PMNs的强烈趋化因子，可以刺激PMNs活化；其可与前列腺素E2共同作用，增加毛细血管的通透性，从而诱导组织水肿[18]。以不同浓度的利多卡因孵育PMNs，可抑制白三烯B4的释放；当以2～20 mM利多卡因孵育PMNs，可以近乎完全抑制白三烯B4的释放[19]。体外实验中，人类PMNs的代谢与运动能力可被4～20 mM利多卡因抑制。以20 mM浓度的利多卡因处理PMNs时，PMNs完全丧失运动能力，在伤口聚集减少[20]。PMNs的附着力与黏附因子CD11b/CD18密切相关。该受体在未激活的PMNs上构成性的表达，而炎症状态下这种受体表达明显增加。体外实验表明，利多卡因可抑制TNF-α引发的CD11b/CD18受体上调[21]。利多卡因在治疗溃疡性结肠炎的临床试验中取得明显效果，可能与该机制相关[22]。

3 利多卡因预防性镇痛的临床应用

2016年，美国疼痛协会于疼痛学杂志发布的术后疼痛治疗指南中建议：应常规将非阿片类麻醉药物融合进多模式镇痛中[3]。除区域阻滞应用、硬膜外给予局麻药外，还可关节腔内注射、静脉注射、切口封闭等[3]。该治疗指南已将静脉注射利多卡因加入到开腹手术系统全身用药的建议中。建议在成人开腹、腹腔镜腹部手术中，如无禁忌，静脉注射利多卡因，成为多模式镇痛的一部分(弱推荐，中等质量证据)[3]。现在还没有充足的证据确定利多卡因的最佳剂量，基于临床经验的建议，是开皮前30 min给予1.5 mg/kg的负荷剂量，之后以2 mg/(kg·h)速度静脉泵注[3]。

3.1 全身麻醉下行腹部手术 从PubMed检索到5个随机、双盲、对照的持续静脉泵注小剂量利多卡因的腹部手术研究。其中4例持续静脉泵注小剂量利多卡因术后镇痛的持续时间均长于8.5 h (5.5倍利多卡因静脉注射半衰期)，证明利多卡因有预防性镇痛作用[23]。

Koppert等[24]在腹部手术全身麻醉诱导时，给予负荷量利多卡因1.5 mg/kg后，以1.5 mg/(kg·h)速度泵注，在持续泵注至少30 min后，再开始开皮手术，术中血药浓度没有1例接近5 μg/mL，平均维持在1.9 μg/mL，在缝皮结束后再静脉注射1 h。实验组术后72 h吗啡总用量明显减少(P<0.05)。两组在静息状态下活动评分无明显区别，但在活动过程中实验组疼痛评分明显降低(P<0.05)。实验组首次排气排便时间为79 h，空白对照组为85 h (P=0.16)。Sun等[25]将结直肠外科开腹手术的21例患者分为2组，利多卡因实验组术后疼痛评分更低，阿片类药物的使用量更少(P<0.05)。36例胃次全切除术中，持续静脉泵注小剂量利多卡因的患者VAS评分更低，术后24 h内PCA使用频率明显降低，术后12 h内芬太尼摄入量明显降低[26]。

Cassuto等[27]在1985年的实验中只在术后给予静脉注射小剂量利多卡因，没有产生镇痛效果。提前30 min泵注利多卡因与术后维持1 h泵注对利多卡因起效很重要，可能利多卡因的预防性镇痛机制为抑制中枢神经敏化。

Kaba等[28]在腹腔镜下结肠切除吻合术中，进行随机双盲试验，试验组麻醉诱导时给予1.5 mg/kg的负荷剂量，之后以2 mg/(kg·h)的速度持续输注，在手术结束后继续以1.33 mg/(kg·h)的速度注射24 h。在24 h内，试验组氰苯双哌酰胺的使用量减半(P=0.005)，空白对照组有3例患者分别申请使用曲马多1次、2次、4次。试验组在活动状态下主诉疼痛次数减少(P=0.02)，咳嗽时主诉疼痛次数减少(P=0.01)，主诉腹部其他不适的次数也减少(P<0.001)。试验组患者第1次排气时间为12 h，第1次排泄时间为24 h，较空白组提前(P=0.001)。推测腹腔镜手术持续静脉泵注小剂量利多卡因，除可以预防性镇痛外，还可加速肠道功能恢复，减少住院时间。术后肠麻痹的病理生理机制：炎症反应；手术导致的腹部内脏与切口的疼痛，在脊髓水平形成反射弧，交感神经过度兴奋抑制肠道的蠕动功能。而利多卡因抑制炎症反应、预防性镇痛、减少阿片类药物用量等作用缩短术后肠麻痹时间，缩短住院时间，减少患者经济负担[29]。

3.2 结直肠手术中与硬膜外应用的比较 Kuo等[30]的研究中，手术前1 d给开腹结肠癌手术的60例患者放置硬膜外导管。手术当天将患者随机对照双盲分为3组。其中第1组硬膜外给予2 mg/kg负荷剂量的利多卡因，接着连续泵注利多卡因3 mg/(kg·h)，静脉泵注生理盐水；第2组通过静脉给予相同剂量的利多卡因，而经硬膜外导管泵注盐水。第3组静脉和硬膜外导管都给予盐水。术后采用吗啡/罗哌卡因患者自控硬膜外镇痛(PCEA)。与空白对照组相比，利多卡因静脉治疗组患者术后4 h内休息状态疼痛评分较低；术后12 h内，咳嗽状态疼痛评分较低(P<0.05)。静脉治疗组与空白对照组相比，术后第1次使用PCEA时间更晚，72 h使用的总量也较少(P<0.05)。硬膜外导管利多卡因治疗组的镇痛更完全。硬膜外给予利多卡因的效果更好的原因，可能是脊髓水平交感神经节处的药物浓度更高。

术中、术后充分镇痛对加速康复外科结直肠手术的患者很重要。Mingkwan等[31]将60例加速康复外科腹腔镜结直肠手术患者随机对照分为2组。两组患者均进行全身麻醉。第1组患者术中复合硬膜外麻醉，第2组患者术中持续以1 mg/(kg·h)的速度缓慢泵注利多卡因。术后48 h内均以吗啡自控镇痛。硬膜外组中直肠手术患者术后疼痛评分低于利多卡因组(P<0.05)，而两组中结肠手术患者的疼痛评分无明显区别。且两组患者离床运动时间、排气排便时间、第1次进食时间均无明显差别。可见硬膜外麻醉的镇痛效果更完全，而利多卡因也具有与硬膜外麻醉相类似的术后镇痛作用。

3.3 全身麻醉下其他手术 Farag等[32]在复杂脊柱外科手术中，围术期应用利多卡因明显减少了语言疼痛评分(P<0.001)，术后吗啡用量也明显减少(P=0.011)。在微创椎间盘手术中，利多卡因也起到明显的预防性镇痛作用。Grigoras等[33]的试验中，乳腺手术患者术后阿片类用量未改变，但疼痛评分降低。Terkawi等[34]在乳腺切除术的患者中未发现疼痛评分、镇痛药物用量的明显区别，认为这可能与手术类型相关，在创伤更大的手术中，术中、术后炎症反应更严重，利多卡因作用效果更明显。

4 结语

对无法接受术中、术后硬膜外麻醉的腹部外科手术患者，可以考虑持续静脉泵注小剂量利多卡因来抑制炎症反应及预防痛觉过敏。目前关于持续静脉泵注小剂量利多卡因在其他外科(脑外科、脊柱外科、胸外科、妇科等)中的临床应用及其潜在优势有待进一步研究。

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Recent progress of lidocaine in preventive analgesia

HE Liang-zi,ZHANG Rui-qin*

(Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

Lidocaine is an amide local anesthetic,1b-type antiarrhythmic drugs.It is commonly used in local anesthesia and treatment for life-threatening ventricular arrhythmia and is also used in the treatment of chronic pain and neuropathic pain.In recent years,continuous intravenous injection of low-dose lidocaine has been found to have a preventive analgesic effect.This article aims to summarize the recent progress of lidocaine in preventive analgesia to provide a reference for clinical application.

Lidocaine;Anti-inflammatory;Preventive analgesia

2016-11-19

哈尔滨医科大学附属第二医院，哈尔滨 150086

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201706028