IVM 辅助生育技术发展的新方向

●文/郑晓英

北京大学第三医院

在体外受精—胚胎移植（IVF）治疗周期中，为了提高成功率，临床上普遍采用大剂量的促性腺素，通过控制性超排卵在一个周期获得多枚成熟卵母细胞。但是随着促性腺素的广泛应用，其副作用也逐渐显现：最为突出的是卵巢过度刺激综合征（OHSS），不仅损害胚胎的植入和发育，重度的OHSS甚至危及母亲生命。其发生率为1%～4%。为解决该问题，北京大学第三医院生殖医学中心于2007年便为OHSS高危人群、卵巢反应不良患者探索过更为理想的治疗方法——未成熟卵体外成熟技术（In Vitro Maturation，IVM）的临床应用。该技术的临床妊娠率和活产率达到国际先进水平，至今已有约百名健康婴儿诞生。

IVM技术产生的背景

卵子的成熟包括细胞核和细胞质的成熟，只有二者均成熟的卵母细胞才具有受精能力。体外成熟的卵母细胞难以达到核、质同时成熟，从而影响了后续的受精和着床能力。IVM是指在不用促性腺素的自然周期或未被充分刺激的卵巢穿刺抽吸小窦卵泡，获取未发育成熟的卵母细胞，在特殊研制的体外成熟培养体系中培养24～48小时，获得成熟卵母细胞，完成体外受精、卵裂等胚胎发育过程，移植胚胎后获得妊娠分娩。

1991年，transon报道尝试使用IVM技术治疗不孕妇女，尤其是多囊卵巢综合征（PCOS）患者、OHSS高危人群。但因受体外培养条件限制，临床结局却并不满意，临床妊娠率和活产率均明显低于IVF周期。因而，IVM技术未能在国际上广泛推广使用。如何使体外成熟的卵母细胞获得与体内成熟卵母细胞相类似的发育潜力一直是IVM领域的研究热点。

技术优势

这项技术适合多囊卵巢综合征患者、既往促排卵后出现卵巢过度刺激综合征患者、卵巢反应不良人群及因肿瘤等不适宜行常规促排卵治疗的患者。

国外研究认为，取卵前添加HCG有助于提高临床妊娠结局，但该项目负责人认为，患者的基础状态、不同的激素启动条件、合适的取卵时机以及最重要的成熟稳定的体外成熟培养体系是影响IVM结局的关键因素。通过临床随机前瞻对照研究，该项目成员发现取卵前给予外源性的HCG虽然提高了核成熟率，却加速了核/浆成熟的不同步性，不能提高临床妊娠率和活产率；而在体外培养体系中添加生长因子，可以更好地模拟体内的生理环境，促进卵母细胞的发育。为此，在对不同成熟培养时间的卵母细胞进行对照研究之下，项目组制定了合理的培养时间，改善胚胎质量，增加囊胚形成率，并建立了覆盖临床到实验室的一整套完善的IVM培养体系。

IVM治疗结局的安全性也一直是国内外研究关注的重点，从项目开展至今，通过对接受 IVM治疗后的500名妊娠患者追踪随访，结果表明：IVM出生婴儿的围产结局、性别比与IVF婴儿无差别。与常规控制性超排卵相比，IVM治疗周期可以获得相同的临床妊娠率，但不需要或较少应用促性腺素、治疗周期短、费用低、简便经济，而且可以避免OHSS的发生。

发展前景

在前期动物实验及人类废弃未成熟卵的实验基础上，北医三院生殖医学中心尝试了通过穿刺抽吸获取未成熟卵、对其进行实验室鉴别分级、建立体外成熟培养体系等技术，完成了IVM治疗周期临床常规操作，包括取卵时机选择、黄体支持方案等。在此基础上，北医三院还探索了不同的激素启动条件、生长因子、培养时间等对IVM结局的影响，优化培养体系和临床方案，并推广应用于临床患者，取得了优异的临床疗效。

目前IVM技术已成为针对患者难治性PCOS和促排卵后呈现严重OHSS风险的常规或者补救治疗措施。对不孕妇女，尤其是PCOS患者、OHSS高危人群、多次促排卵失败人群，在自然周期获取未成熟卵，经过体外成熟后再进行体外受精，是一种更符合人类生理状态的治疗方法。