阿尔茨海默病及其药物治疗进展

杨济宇 万莉红

(1.四川大学华西临床医学院2014级临床医学五年制；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041)

阿尔茨海默病及其药物治疗进展

杨济宇1万莉红2△

(1.四川大学华西临床医学院2014级临床医学五年制；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种较为严重的中枢神经系统退行性病变，其机制尚未明了，尚无有效根治药物，目前已成为一种社会广为关注的慢性疾病。本文从预防治疗、症状性治疗、疾病调节治疗和中医药治疗四个方面来阐述AD的药物治疗情况。

阿尔茨海默病；药物治疗

1 疾病概况

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种常见的中枢神经系统变性疾病，为老年人群痴呆的最主要原因[1]。其发病率与年龄高度相关，多发生于老年前期或老年期，60岁左右人群的发病率为1%，之后约每5-6年翻一番，男女比例约为1：2[2,5]。随着人口老龄化程度的加剧，AD已成为威胁人类健康的第四杀手，仅次于心血管病、肿瘤和脑卒中，给社会和家庭带来沉重负担，成为社会广泛关注的问题[3]。

2 临床特征

AD患者早期表现为隐匿性的认知功能减退，进而发展为进行性精神状态衰变，包括记忆力、智力、定向、判断力、语言能力、情感障碍和行为异常，晚期患者可陷入木僵状态，一般在发病后5-10年因褥疮、肺炎等继发性感染和全身衰竭而死亡[3,4,5]。

3 病理改变

AD的病理改变主要为：大脑皮质不同程度萎缩，脑沟增宽，脑室扩张，呈现弥散性和对称性[6]。光镜下：老年斑：为胞外圆球形结构，其核心主要是β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，Aβ)的沉积；神经元纤维缠结：为胞内病变，成对双螺旋细丝形成聚集的异常磷酸化的tau蛋白与其发生有密切关系；颗粒空泡：表现为神经胞质中出现含噬银颗粒的小空泡；Hirano小体：为神经元靠近树突端形似棒状的嗜酸性的成分多为肌动蛋白的包涵体，[5,6,7,8]。

4 发病机制

AD病因和发病机制尚未完全明了，普遍认为是一个多因素致病的复杂病理过程[9]。目前被较为广泛接受的发病机制学说主要有：Aβ淀粉样蛋白级联假说、神经血管功能衰退学说、Tau蛋白过度磷酸化学说、胆碱能学说、神经细胞凋亡学说、基因突变学说、免疫异常学说、氧化应激学说、炎性反应学说等[10]。

5 药物治疗

目前，药物治疗是AD的主要治疗方法，分为预防治疗、症状性治疗和疾病调节治疗三大类，中医药治疗较为特殊，可单独分为第四类。现将目前主要的药物治疗方式分类于下。

5.1 预防性治疗

5.1.1 抗氧化药物

过度氧化反应是AD发病机制中的一重要因素[12]。研究发现氧自由基可促进Aβ在神经元内聚集，而其主要来源为机体的氧化损伤，因此，可通过抑制机体氧化反应以减少自由基的生成，从而保护神经元、延缓AD病程进展[11]。此类药物主要有司来吉兰(Selegiline)、维生素E(Vitamin E)和褪黑素(Melatonin)等[13]。

5.1.2 抗炎症药物

大量研究已经证明，炎症反应参与AD的病理变化，至少部分AD表现型与大脑的慢性炎症有关[10,14]。非甾体类抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)对抑制小胶质细胞的激活具有显著的作用，研究发现，长期服用NSAIDs的老年人AD发生率明显降低[15]。常用的此类药物有阿司匹林(Aspirin)、布洛芬(Ibuprofen)、罗非昔布(Rofecoxib)、吲哚美辛(Indomethacin)等。

5.1.3 改善循环系统的药物

循环系统的改善对AD的防治意义重大，目前已证实某些抗高血压药物、降胆固醇药物和胰岛素增敏药可显著降低AD发生的危险性，预防或延缓AD的发生[13,17,18]。

5.1.3.1 抗高血压药物

常见的该类药物有：利尿剂，如氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、呋塞米(Furosemide)等；血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)等；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，如缬沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)等。

5.1.3.2 降胆固醇药物

在治疗高胆固醇血症的药物中他汀类为一线药物，常见的有洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)等。

5.1.3.3 胰岛素增敏药

此类药物有曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)等。

5.2 症状性治疗

5.2.1 针对神经递质的药物

5.2.1.1 胆碱能系统

研究表明，AD患者大脑皮层、边缘系统、海马结构等区域的胆碱能神经元缺失[21]。乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)的合成、转运、释放及摄取障碍与AD患者的记忆力衰退，学习能力下降和认知障碍有密切的关系[8]。拟胆碱药的治疗作用主要通过三条途径来实现：给予ACh前体增加ACh的合成；抑制ACh的分解间接增加其浓度；激活突触后胆碱能受体[22]。

5.2.1.1.1 增加ACh的合成

ACh的合成有赖于ACh前体和有一定功能的神经元的存在[23]。盐酸乙酰L-肉碱(O-Acetyl-L-carnitine hydrochloride)、吡烷酮醋胺(Piracetam)、磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine)等是近年来研发出的ACh前体，与其它ACh前体相比它们不仅血脑屏障透过率高，能有效提高患者中枢神经系统ACh浓度，还具有保护神经元与线粒体、提高神经生长因子水平和提高膜稳定性等作用[16]。

5.2.1.1.2 抑制ACh的分解

胆碱酯酶抑制剂是一类经严格临床研究证实能改善AD认知功能的药物[24]。第一代胆碱酯酶抑制剂有毒扁豆碱(Physostigmine)，四氢氨基吖啶(Tetrahydroaminoacrine，THA)和Venacrine等。第二代胆碱酯酶抑制剂有盐酸多奈呱齐(Donepezil hydrochloride)、石杉碱甲(Huperzine-A)、加兰他敏(Galanthamine)等。临床实践已证实第二代胆碱酯酶抑制剂疗效好，副作用轻，是目前临床治疗AD的主要药物[8]。

5.2.1.1.3 激活突触后M受体

AD患者脑内胆碱能神经末梢的突触后M受体受损程度相对较轻，因此可用M受体激动剂来促进胆碱能神经传导[23]。早期使用的药物槟榔碱(Arecoline)和毛果芸香碱(Pilocarpine)临床疗效较差。后面陆续开发出的一系列具有更强的中枢选择性和M受体亚型选择性的槟榔碱衍生物，如占诺美林(Xanomeline)、米拉美林(Milameline)等，有良好的临床效果。

5.2.1.2 谷氨酸能系统

谷氨酸不仅是氨基酸，亦是一种兴奋性神经递质，参与神经系统的高级功能。在AD及其他神经系统变性疾病中，谷氨酸在神经元的凋亡中发挥了重要作用，其机制是通过激活N-甲基-D天冬氨酸 (N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体，诱导神经兴奋毒性作用[25,26]。所以通过抑制NMDA受体可以减少神经元产生的兴奋性毒性，从而起到神经保护作用。美金刚(Memantine)是一种特异、非竞争性的NMDA受体抑制剂，可以达到此治疗目的，同时不影响正常认知功能所需的NMDA受体生理性活化。

5.2.2 钙离子拮抗剂

钙离子稳态的破坏与AD患者突触功能异常和神经细胞死亡密切相关，并可影响淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)加工和Aβ释放[27]。钙离子拮抗剂可抑制钙离子的超载而起到治疗AD的作用，双氢吡啶类药物如尼莫地平(Nimodipine)，是临床上最常用的钙离子拮抗剂。除此之外，还有氟桂利嗪(Flunarizine)、尼伐地平(Nilvadipine)和维拉帕米(Verapamil)等[28]。

5.2.3 神经营养因子

神经营养因子是一类由神经支配组织和星形胶质细胞细胞产生，亦或人工合成的为神经元生长和存活所必须的蛋白质分子，因其具有神经保护作用，可用于治疗神经系统疾病如AD[8,29]。 其治疗机制为进入神经元胞体并促进其合成有关的蛋白质，促进突触系统的重新构建，从而支持神经元生长、发育和功能完整性。神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)是目前相关临床研究中应用最多的神经营养因子。此外，还有大量神经营养因子正在研究中。

5.2.4 改善脑代谢药物

AD患者大脑利用葡萄糖能力降低而且代谢异常，但可用药物来纠正这一异常代谢[29]。改善脑代谢药可达到此目的，从而对症治疗AD，其作用机制是促进大脑对葡萄糖、磷脂和氨基酸的利用，增强大脑对蛋白质的合成，增进脑功能[8]。这类药物主要有：α肾上腺素受体阻断剂如海得琴(Dihydroergotoxine)、γ-氨基丁酸衍生物如促智药、半合成麦角碱衍生物如尼麦角林(Nicergoline)等。其中促智药包括吡拉西坦(Piracetam)，奥拉西坦(Oxiracetam)和普拉西坦(Pramiracetam)等。

5.3 疾病调节治疗

5.3.1 作用于Tau蛋白的药物

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，表达于中枢神经元的近轴突端。研究发现AD患者脑中Tau蛋白，尤其是异常磷酸化的Tau蛋白大量增加，异常磷酸化的Tau蛋白对神经元具有毒害作用[28]。所以寻找以Tau蛋白为靶点并抑制其磷酸化的药物可作为减少神经纤维缠结，改善AD症状的突破点。糖原合成酶激酶3β抑制剂可减少Tau蛋白的磷酸化，缓解AD，其作用机制是抑制Tau蛋白高度磷酸化的关键酶糖原合成酶激酶3β[26]。另一潜在药物O-连接的N-乙酰葡糖胺水解酶(O-GlcNAcase，OGA)抑制剂Thiamet-G也可有效抑制Tau蛋白磷酸化，目前仍处于研究阶段[1]。

5.3.2 针对分泌酶的药物

5.3.2.1 α分泌酶强化剂

α分泌酶是APP代谢过程中的一种关键酶，其对神经元突触再生具有重要作用。去解聚素金属蛋白酶(Adisintegrin and metalloprotease，ADAM)家族与α分泌酶有相似的作用效果，是治疗AD药物研究的新方向[30]。另外，银杏叶标准提取物EGb761、M受体激动剂、降胆固醇药、NSAIDs等药物能增强α分泌酶活性[26]。

5.3.2.2 分泌酶抑制剂

Aβ由APP酶解产生，抑制该反应所涉及的酶类，可减少Aβ生成[20]。第一代β分泌酶抑制剂主要是基于APPβ位分解酶底物设计的多肽类似物，抑制作用强但不易透过血脑屏障。第二代β分泌酶抑制剂在第一代的基础上进行了氨基酸残基的结构改造，具有更高血脑屏障通透性，从而有更好的疗效。另有非肽类β分泌酶抑制剂，其抑制活性不如肽类抑制剂，但生物利用度、稳定性及血脑屏障通透性均有所提高[30]。

5.3.2.3 Aβ聚合抑制剂和清除促进剂

研究发现，中性内肽酶(Neutral endopeptidase，NEP)是一种可降解低聚物或单体形式的Aβ，同时不影响APP的产生，且少有不良反应的特殊酶类[31]。另外，一系列包括肽醛类、双氟酮类、羟乙基类、酰胺类、磺胺类、苯二氮卓类化合物等肽拟似物，也具有抑制Aβ聚合和促进Aβ清除的作用[32]。刚果红(Congo red)为另一潜在治疗药物，其治疗机制同上[20]。

5.4 中药治疗

AD的中医药疗法已有较为丰富的经验与成熟的体系。目前运用于临床治疗AD的中药可分为单味中药和复方中药。单味中药有人参、丹参、党参、红景天、菟丝子、黄芪、白术、淫羊藿及三七等[34]。复方中药有地黄饮子、六味地黄丸、左归丸、天智颗粒、参乌胶囊、金思维提取物等。地黄饮子能显著提高AD患者的记忆能力和认知功能。六味地黄丸能有效改善AD患者的智力和记忆力且无毒副作用[35]。左归丸多用于治疗因肾阴不足、精髓亏虚所致的老年性痴呆[36]。天智颗粒适用于肝肾阴虚、肝阳上亢证的AD患者[37]。参乌胶囊可以改善轻～中度认知损害患者的认知功能[33,39]。金思维提取物能选择性抑制γ分泌酶活性，增强脑啡肽酶活性,有效调节Aβ生成和清除平衡，并增强机体对ACh的转运与摄取功能[37]。

综上所述，目前有多种AD的治疗方法已广泛运用于临床，为减轻AD患者的痛苦，提高其生活质量，减轻社会负担做出巨大贡献，而且大量的新型治疗药物与手段正在实验与研发当中，具有较好的发展前景。但不可否认，至少到目前为止，AD的治疗只能改善认知功能和延缓变性过程，具有很大的局限性，AD的发病机制仍然不明，仍然没有根治AD的药物。AD仍是医学界的一大难题。攻克AD这一难题，为患者带来福音，为人类医疗事业做出贡献，仍需要所有医学工作者共同努力。

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Alzheimer′s disease and its drug treatment progress

Yang Ji-yu, Wan Li-hong2△

(1.Grade2014, West China School of ClinicalMedicine, Sichuan University; 2.Department of Pharmacology,West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

杨济宇，男，四川大学华西临床医学院临床医学五年制2014级，Email：yangjiyus@qq.com。

△通讯作者：万莉红，女，副教授，主要从事药理学教学与科研工作，Email：wanlihong1976@sina.com。

2017-2-16)