早产儿细胞免疫状态影响因素的研究进展

光洁，茅双根

（皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽 芜湖 241001）

早产儿细胞免疫状态影响因素的研究进展

光洁，茅双根*

（皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽 芜湖 241001）

早产儿是一个特殊的群体，其全身各个器官功能发育尚不成熟，免疫系统功能亦不成熟，容易遭受病原体的入侵，发生多种免疫系统疾病及感染性疾病。通过监测早产儿的细胞免疫状态，并了解其相关影响因素，有利于掌握提高早产儿免疫力的方法，进行早期干预，可减少免疫系统疾病及感染性疾病的发生率。本文对国内外关于早产儿免疫状态的影响因素进行总结归纳，为改善早产儿的健康状况及预后提供依据。

早产儿；免疫系统；影响因素；药物应用

早产儿是当今世界围产医学研究的重要内容之一，产妇年龄的增长及辅助生殖技术的应用，在一定程度上增加了早产儿的发生率［1］。2012年5月WHO发布《全球早产儿报告》，统计分析全球184个国家和地区的早产儿状况，报告显示全球早产儿发生率平均为10.0%，非洲马拉维最高，可达18.0%，美国为12.8%，我国为7.0%～8.0%，在过去20年，除3个国家外，全球180多个国家早产儿发生率均呈上升趋势［2］。早产儿的免疫系统发育尚不成熟，易遭受病原体入侵而产生多种疾病。本文对国内外关于早产儿免疫状态影响因素的研究进展进行综述。

1 早产儿的免疫功能特点

在新生儿早期（＜7 d），早产儿外周血CD3+、CD4+、CD8+T细胞百分比和CD4+/CD8+的比值都显著低于足月儿。胎儿在孕期的最后3个月可能是细胞免疫功能成熟的关键时期，胸腺发育增快、胸腺细胞迅速增加，T细胞总数和各亚群细胞数量增长迅速，功能逐渐完善［3］。而早产儿，尤其是胎龄较小的早产儿，胸腺发育不成熟，胸腺内分泌功能不完善，导致T细胞总数和各亚群数量减少及功能低下，引起细胞免疫功能低下［3］。

2 早产儿免疫状态的影响因素

2.1 喂养方面 研究证实，早产儿早期的营养摄入对其以后的生长发育发挥着重要的影响［4］。母乳是新生儿的最佳食物来源，具有生物学特异性，是婴儿营养喂养方面具有独特优势的液体食物［5］，其所含有的营养物质丰富，能提供很多免疫活性成分如酶、分泌型免疫球蛋白A、免疫活性细胞等［6］。母乳中的乳铁蛋白在初乳中高达5.0～6.7 mg/ml，成熟乳中为0.2～2.6 mg/ml，远高于牛乳中的浓度。乳铁蛋白属于转铁蛋白家族，具有抗菌、抗炎、调节免疫的功能，还具有促进有益菌生长，促进细胞增生等多种功能［7］。母乳喂养对新生儿抵抗外来病原体，增强免疫力具有十分重要的作用，并且是母亲产后与新生儿联系的免疫纽带。研究显示母乳中的免疫活性细胞可能通过婴幼儿肠道黏膜，影响其局部黏膜免疫系统与全身免疫系统［8］。此外，母乳中免疫活性细胞还具有分泌TNF-α、IL-8、IFN-γ、IL-6等多种细胞因子的功能［9］。母乳可调节免疫、抗感染、抗炎、保护消化道黏膜、促进胃肠功能成熟，在早产儿喂养中具有无法替代的优势。

胃肠道外营养对早产儿免疫功能的影响，现尚无统一的观点［10-11］，仍需要进一步的研究。目前关于早产儿早期微量喂养的研究，多为对早产儿营养状况、胃肠道发育的影响，对早产儿免疫状态影响的研究甚少［12-13］。

2.2 疾病影响

2.2.1 新生儿黄疸 新生儿黄疸为新生儿期最常见的表现之一，早产儿更早出现，且较多见。它是由于胆红素分泌过多或代谢障碍所致的高胆红素血症，分为生理性及病理性两种。高浓度胆红素可降低人体网状内皮系统的吞噬功能，从而抑制正常免疫细胞的增殖及诱导功能［14］。Watchko等［15］研究结果显示，游离胆红素可抑制新生儿单核巨噬细胞的吞噬杀伤作用，导致免疫细胞凋亡和坏死，从而对早产儿的免疫状态产生影响。

2.2.2 新生儿感染 感染是造成新生儿死亡的三大原因之一，仅次于早产及产时并发症，约32%的新生儿死亡与感染有关［16］，新生儿重症监护室（NICU）院内感染的发生率达6.0%～69%，其中早产儿和低体重儿是院内感染的高危因素［17］。在细胞免疫中，IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生，激活Th1细胞，参与机体的细胞免疫；IL-2细胞因子是由活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞产生的具有广泛生物活性的细胞因子。有研究显示，细菌性脓毒血症患儿体内由于中性粒细胞、树突状细胞数量减少，导致IFN-γ、IL-2细胞因子产生减少，从而使T淋巴细胞亚群受到抑制，降低细胞免疫［18］。

除上述疾病影响早产儿的免疫状态外，新生儿窒息［19］、新生儿缺氧缺血性脑病［20］、风疹病毒感染［21］也可导致T淋巴细胞亚群失衡和细胞免疫功能紊乱，目前报道较少，还有待进一步研究取证。

3 常规诊疗措施对早产儿免疫功能的影响

3.1 胸部摄片 长期以来，都存在着这样的观点，拍摄胸片会不可避免地带来对机体的损伤，尤其是对免疫系统的损伤。对于早产儿，免疫系统发育不成熟，放射损伤更会带来潜在的危险性，这也就限制了胸片在新生儿科的应用。近期有研究表明，胸部摄片在短期内对新生儿的免疫功能具有促进作用，有关胸部摄片对新生儿免疫功能的远期影响以及对血液系统、生殖系统的影响等，还需进一步的临床观察和研究［22］。

3.2 药物应用

3.2.1 益生菌 Marteau等［23］将益生菌定义为一种非病原性微生物，宿主摄入后能对其健康或生理产生有益的作用。迄今为止，国内外已研制出多种益生菌活菌制剂，主要可以分为乳杆菌属、双歧杆菌属和部分革兰阳性球菌属3种［24］，Kankaanpää等［25］研究发现乳酸菌能够与病原菌竞争黏附于肠道黏膜，这是受游离多不饱和脂肪酸（PUFA）的影响，游离PUFA通过相关机制干扰微生物对肠表面的黏附，对乳酸菌与肠黏膜上皮细胞的黏附有重要影响，这样益生菌和肠黏膜共同构成一道保护屏障，阻止细菌、病毒和食物抗原的入侵。更多研究表明，益生菌可以增强自身免疫力以及肠道黏膜对外界的抵抗力［26］。

3.2.2 抗生素 新生儿重症监护病房中的早产儿应用抗生素概率很高，抗生素可以改变肠道菌群结构。正常胎儿在宫内肠道是处于无菌环境中的，随着胎儿的娩出，许多细菌从呼吸道、口腔进入体内，开始定植在肠道。而新生儿期是肠道菌群定植的关键时期［27］。有研究显示，肠上皮细胞不仅具有消化吸收功能，而且具有摄取和释放sIgA、提呈抗原、分泌细胞因子等免疫功能［28］。出生时，新生儿肠上皮细胞的结构、代谢、免疫，及遗传和细菌导致的微生物定植和营养（母乳）等方面，均会影响其功能的成熟过程［29］。抗生素可通过改变早产儿肠道微生物的定植而影响肠道上皮的成熟过程，从而影响其免疫功能。

3.2.3 维生素D 研究表明维生素D对于婴幼儿免疫系统有着至关重要的作用，早期补充维生素D能有效提高早产儿免疫力［30］。在免疫性疾病中，1，25-（OH）2D3可通过免疫应答的作用，对CD4+、CD25+T细胞中的IL-2启动基因进行调控，对免疫性疾病产生调控作用［31］。张丽萍等［32］研究发现，早产儿出生3 d后服用维生素D能有效提高IL-2含量，从而增强免疫力。

3.2.4 外源性肺表面活性物质 外源性肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）对新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）的疗效得到普遍公认和充分肯定，已经成为RDS的常规治疗手段，它是由磷脂和蛋白质组成的一种具有高度表面活性的复合物，表面活性物质蛋白（SP）约占表面活性物质的10%，主要包括SP-A、SP-B、SP-C及SP-D等组分。SP-A和SP-D可以将固有免疫和适应性免疫联系起来，包括树突状细胞功能的调制和辅助T淋巴细胞的极化［33］。但其对早产儿免疫系统的影响国内外报道较少，还有待于进一步研究取证。

3.3 输注红细胞 胎儿期促红细胞生成素（EPO）的合成主要在肝脏，早产儿可能存在不成熟，体重轻等因素，导致EPO缺乏，肝脏感受器对缺氧相对敏感，红细胞生成反应低下，更容易发生早产儿贫血。早产儿贫血最常见的治疗是输血，它在纠正贫血的同时对早产儿免疫功能也产生影响。在新生儿重症监护室中，一般进行的输血治疗都是异体红细胞输注，其造成机体免疫功能改变，CD4+CD25+Treg水平的下降导致T细胞的异常活化，从而可能导致红细胞输注无效的发生［34］，因此需要通过加强细胞免疫抑制来增强输血相关免疫调节作用［35］。

3.4 游泳抚触 游泳可以促进能量的消耗，联合腹部的抚触，能促进胃肠的蠕动，并且有效提升早产儿迷走神经的兴奋性，促进其胰岛素和胃泌素的分泌，对食物的吸收消化和排泄具有一定的作用，有利于早产儿吸收更多的营养，促进其各个系统的生长发育［36-37］。

4 小结与展望

综上所述，早产儿的免疫功能受多方面因素的影响，对早产儿免疫功能影响因素的探究，有利于制定相应的干预措施来改善早产儿的免疫功能。首先，由于母乳喂养有利于提高早产儿的免疫功能，所以应提倡母乳喂养，积极加强哺乳期妇女的健康教育，提高其母乳喂养的意识，适量补充维生素及微量元素，均衡营养，以便能提供高质量的母乳。其次，可以早期给早产儿补充维生素D，联合腹部抚触，避免感染，并尽量减少抗生素的使用。对于胃肠功能紊乱消化不良的早产儿可予以益生菌调节肠道菌群，增强自身免疫力及肠道黏膜对外界的抵抗力。

通过监测早产儿的免疫状态，积极利用其有利的因素，避免不利的因素，可以进一步减少免疫系统疾病及感染性疾病的发生率，从而提高早产儿的生存率及改善预后。

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Research Progress of Influencing Factors of Cellular Immune in Premature Infants

GUANG Jie，MAO Shuanggen*
（Department of Paediatrics，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001， China）

Premature infants are a special group，the body of various organs function develpoment is not yet mature.The immune system is immature and vulnerable to pathogen invasion，resulting in a variety of immune system diseases and infectious diseases.By monitoring the cellular immune state of premature infants and understanding the relevant influencing factors，it is helpful to master the methods of improving immunity of premature infants.Early intervention can reduce the incidence rate of immune system diseases and infectious diseases.This paper summarizes the influencing factors of the cellular immune of premature infants at home and abroad，and provides the basis for improving the health status and prognosis of premature infants.

premature infant；immune system；influencing factors；drug application

R722.6

A

1008-2344（2017）04-0368-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.04.022

茅双根（1962—），男（汉），主任医师，硕士生导师.研究方向：新生儿疾病.E-mail：654385369@qq.com

2017-01-19

（毛亚萍编辑）