邻苯二甲酸酯类对生殖毒性的影响及其机制的研究进展

马林，马明月

（沈阳医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室，辽宁 沈阳 110034）

邻苯二甲酸酯类对生殖毒性的影响及其机制的研究进展

马林，马明月*

（沈阳医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室，辽宁 沈阳 110034）

邻苯二甲酸酯（phthalates，PAEs）作为环境内分泌干扰物，主要应用于工业和日用品生产中，可通过消化道、呼吸道及皮肤接触等途径进入人体。人群暴露于PAEs对健康产生的危害也逐渐受到重视，尤其是生殖健康方面。本文就PAEs的暴露情况、对机体生殖系统影响及其可能机制进行综述。

邻苯二甲酸酯类；生殖毒性；机制

环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptors，EEDs）是指能够干扰机体内源性激素的合成、分泌、转运、代谢和消除等生物学过程的一类外源性化学物，可通过多种途径进入体内，直接或间接损害人类健康［1］。EEDs的分布来源广、种类多、数量大、接触途径多样、蓄积性强，且多种EEDs之间可发生协同或交互作用［2］。因此，EEDs对机体的健康影响越来越受到重视，尤其是在生殖健康方面。EEDs分为天然化合物和人工合成化合物，其中人工合成的EEDs是主要的环境污染物。常见的EEDs有双酚A（bisphenol A，BPA）、邻苯二甲酸酯类（phthalates，PAEs）、对羟基苯甲酸酯（parabens）和 4-壬 基 酚（4-nonylphenol，4NP）等［3-5］。本文就EEDs中最具代表性的 PAEs［6］对机体的生殖毒性及其机制进行综述。

1 PA Es在环境及人体的暴露水平

PAEs主要应用于工业和日用品生产中，其中最常用的是增塑剂［7-9］，目前全球用量已经超过800万吨，已广泛地应用到各种消费产品中，包括个人护理产品［10］、婴儿玩具［11］、食品包装［12］、化妆品、医疗消费品、清洁材料、润滑剂、杀虫剂、溶剂、粘合剂、油漆等。大量研究显示，PAEs在空气、泥土、水环境，以及人群中均有暴露。

1.1 PAEs在环境中的暴露情况 目前我国是PAEs的最大进口国，其使用量巨大，据统计2010年我国的PAEs使用量高达1.36×106吨，在2010至2015年，我国PAEs年均使用量增长了约7.7%［13］。由于PAEs具有难以降解和生物富集的特性，因此其在空气、土壤、水等环境中广泛存在。

大气中的PAEs主要吸附在颗粒物上，曾凡刚［14］对北京市的空气进行采样，在气溶胶样品中检出高浓度的PAEs。依据国内外文献报道，我们居住的室内空气［15-17］、室内灰尘［18-21］和车内空气［22］中均检测到邻苯二甲基二乙基己基酯（DEHP）的暴露。大量的PAEs通过大气沉降方式进入到水体及土壤当中，使水体和土壤也成为PAEs的重要环境介质。目前，我国在《地表水环境质量标准》中规定了DEHP和邻苯二甲酸二丁酯（DBP）两种PAEs物质的标准限值，但是合肥市水源水污染调查显示，所有监测点的DEHP及DBP的浓度均超过了我国地表水标准的限值，超标数最高的水平达到了2.4倍［23］。此外，杭州市城市污水中EEDs的检测中发现，市区水环境中DBP浓度均高于50 μg/L。而我国在《生活饮用水卫生标准》中规定的DBP参考值为3 μg/L。饮用水卫生情况调查显示，南通市某些水厂水样DBP检测浓度最高为4.59 μg/L［23］。此外，我国土壤中 PAEs的污染情况也不容乐观。在对23个不同地区的耕种用地土壤PAEs的调查中发现，各地土壤均遭受污染，污染浓度集中在0.89～10.03 mg/kg。在广州、深圳两地的9个具有代表性的蔬菜基地展开抽样调查，分析结果发现总PAEs的含量最高的地方达到了35.62 mg/kg，且最低的含量也为10.31 mg/kg。在与美国土壤各PAEs标准的对比中，除邻苯二甲酸二正辛酯（DNOP）外，其余各项指标均高于美国土壤标准［23］。

1.2 PAEs在人群中的暴露情况 PAEs类增塑剂在塑料中并不以化学键的方式结合，所以导致其在生产和使用中易于不断向外界释放。部分欧美国家及亚洲各地区部分居民的乳汁、血液和尿液中均有PAEs及其代谢产物检出的报道［24-27］。人群流行病学的调查结果显示，DEHP在人群中的暴露剂量为5 mg/（kg·d）［28］。目前，已知女性和儿童暴露在PAEs的风险较高，女性主要通过大量接触和使用含有该成分的化妆品和个人护理用品等途径暴露；而儿童则是通过在玩耍中接触含有增塑剂的玩具从而导致暴露于PAEs。国外学者对部分以色列孕妇进行尿液检测，结果显示尿液中检出PAEs代谢产物的孕妇占所有检测孕妇的95%［29］。国内对化妆品的研究中发现香水和指甲油中的DBP和DEHP含量普遍较高［30］。而根据Kim等［31］对儿童的尿液检测中发现，在所检测的279名儿童中有261名8～11岁的儿童检测到了DBP和DEHP的代谢产物。由于PAEs类化合物的代谢途径基本达成共识，结合和未结合的代谢物大部分都以尿液的形式排出体外。因此对尿中代谢产物的检测可以间接反映出机体摄入PAEs的含量［23］。

2 PA Es的生殖毒性

PAEs及其代谢产物对人体具有多种毒性作用，其中对生殖系统的内分泌干扰作用尤为突出，主要表现为生殖毒性。

2.1 体内实验研究

2.1.1 雄性生殖毒性 DEHP暴露对雄性幼鼠生殖毒性主要受到其刺激产生的拟雌激素效应和抗雄激素效应的影响。当DEHP暴露剂量为10 mg/（kg·d）时，就能够引起雄性幼鼠乳头保留率增加，肛殖距缩短，球海绵体肌、肛提肌、附睾和前列腺等脏器重量出现下降及造成外生殖器发育不全等［32］。Vo等［33］研究发现，DEHP高剂量组雄性幼鼠生殖器的重量与对照组比较显著下降，睾丸组织中生精细胞和睾丸间质细胞异常。对邻苯二甲酸单丁酯（MBP）的研究中也显示，在剂量为100 mg（kg·d）时会出现睾丸组织损伤，生精小管萎缩等现象，而当剂量增加到200 mg（/kg·d）时，睾丸的病变情况明显加重，并伴有间质细胞结构排列稀疏，数目减少，精子密度下降以及精子的畸形率显著增高［34］。尽管动物实验中观察到PAEs具有雄性生殖毒性，但其导致精子生成影响、畸形率升高及相关激素合成异常的原因并不十分清楚，需要进一步研究。

2.1.2 雌性生殖毒性 有研究显示，DEHP产生雌性生殖毒性作用的靶器官主要为卵巢。DEHP暴露可影响雌二醇水平，导致雌性大鼠的排卵周期、动情周期发生异常，甚至出现不排卵的现象，从而影响雌性动物生殖功能［35］。Lovekamp 等［36］将DEHP以灌胃给药的形式处理雌性大鼠，与对照组相比，实验组出现自然排卵期和动情周期的改变，并伴有排卵障碍的现象。马明月等［37］研究发现，与对照组和DEHP低剂量组相比，DEHP中、高剂量组大鼠闭锁卵泡现象显著增加，黄体数目减少，卵泡颗粒细胞和黄体颗粒细胞中的过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARγ）的表达量也显著增高。刘特［38］研究结果显示DEHP可通过干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌调节作用，影响性激素的合成和分泌，损伤雌性动物的性腺和生殖内分泌功能从而产生雌性生殖毒性。

2.2 体外实验研究 在成熟的雄性动物中，睾丸的大小和精子的产生数量由睾丸支持细胞的数量来决定［39］。研究表明，雄鼠的睾丸支持细胞分化后在妊娠后的第15天左右开始增殖，直到分娩后的半个月逐渐停止，最长的持续到第21天。因此，当产后第22天时就已经决定了睾丸的大小。Yu 等［40］研究发现，用邻苯二甲酸丁苄酯（BBP）（200 μmol/ml）处理睾丸支持细胞和生殖母细胞，24 h后出现了细胞形态的改变，同时细胞生存力也显著降低。裴秀丛等［41］对大鼠睾丸吞噬细胞进行原代培养，用不同剂量的DEHP处理24 h，发现随着DEHP剂量的增高，大鼠的睾丸吞噬细胞的凋亡率逐渐增高，结果表明DEHP能够诱发大鼠睾丸吞噬细胞的凋亡。目前，利用胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）建立发育毒物体外预测模型，可以替代传统动物实验来评价化学物的潜在胚胎毒性和致畸性［6］。李玉秋等［42］利用DEHP及其代谢产物MEHP对胚胎干细胞进行处理，结果显示，在一定范围内，DEHP及MEHP都对小鼠的ESC具有细胞毒性。

3 PA Es的生殖毒性机制

目前，通过动物实验已经证实PAEs及其代谢产物可以在机体中产生生殖毒性，但其作用机制仍不明确。Davis等［43］早在20世纪90年代就以雌性SD大鼠为染毒动物模型，处理组进行DEHP染毒，结果显示处理组大鼠出现雌二醇合成减少，自然排卵周期和动情周期改变，个别大鼠甚至还出现不排卵的现象。对其产生机制进行分析可能是由于DEHP作用于卵巢颗粒细胞上，进而减少雌二醇的合成分泌，导致促黄体生成激素（LH）的分泌减少，因此出现不排卵的现象，这表明颗粒细胞可能是 PAEs的作用位点。Lovekamp［36］通过体外研究发现，DEHP的中间代谢产物MEHP通过降低卵巢颗粒细胞芳香酶mRNA的表达从而导致雌二醇的合成减少，验证了Davis的结论。马明月等［37］利用DEHP处理3周龄的SD大鼠28 d，结果发现，芳香酶mRNA表达减少，同时卵巢组织中PPARγ的表达显著升高，表明DEHP影响雌激素的合成可能与PPAR的间接作用有关。刘特［38］通过研究DEHP暴露对雌性大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴的影响来探讨PAEs对大鼠生殖毒性的机制，结果显示，DEHP暴露可使雌性大鼠下丘脑的GnRH的水平增高，导致卵泡刺激素（FSH）、LH、睾酮（T）激素水平降低，而孕酮（P）激素水平增高。结果表明DEHP暴露可干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌功能。目前PAEs类物质虽已证实具有损害下丘脑-垂体-卵巢轴的作用，但对卵巢及内分泌毒性的作用机制仍不十分明确，有研究认为由于PAEs类物质对雌激素受体的亲和力较高，能够通过与雌激素受体结合产生雌激素效应从而引起内分泌紊乱产生生殖毒性。但另有学者认为其产生的生殖毒性是通过该物质模拟雌激素作用所产生的［44］。

在对子宫的影响中，有研究显示DEHP可通过上调子宫内膜雌激素受体和孕激素受体的水平，从而导致着床期子宫内膜的容受性发生下降［45］。此外，在表观遗传学方面，有学者认为PAEs类物质可能通过影响DNA甲基化而抑制相关基因的表达；也可通过PPARγ途径影响与DNA复制周期相关的蛋白的表达，进而导致DNA复制被抑制；还可通过对线粒体相关基因的影响而影响三磷酸腺苷的生成障碍致使生殖细胞凋亡［46］。在对雄性生殖毒性的影响中，有研究应用不同浓度的苯并芘（BaP）暴露于出生后1～7 d的大鼠，导致处理组大鼠成年后的精子数目下降，血液中睾酮的含量也呈现剂量效应降低，而类固醇生成快速调节蛋白（StAR）是睾酮生成的重要物质，通过对组蛋白修饰的研究发现不同程度的组蛋白乙酰化的改变能够调控StAR基因的表达［47-48］，进而说明组蛋白修饰在生殖毒性中有着重要作用。大量的研究发现miRNA在生殖过程中发挥了重要的作用，但miRNA参与PAEs生殖毒性的机制研究却鲜有报道［49］，因此可以对与PAEs生殖毒性相关非编码RNA的机制进行深入研究。

4 小结与展望

综上所述，PAEs对机体产生的生殖毒性作用于雄性个体主要表现为生殖器官的发育异常，睾丸等脏器系数的下降及对精子活率、畸形等影响；而作用于雌性则表现为动情周期及排卵异常的改变等。目前公认的毒作用机制包括PAEs类物质通过对下丘脑-垂体-性腺轴的影响导致生殖系统出现异常；也有学者通过PAEs对氧化应激系统损伤的研究来阐述其生殖毒性的机制。目前，随着基因技术的不断成熟，越来越多的学者试图从遗传物质的角度来阐明其造成生殖毒性的机制，而对表观遗传学的研究是目前的热点。但现有研究大多是在DNA甲基化和组蛋白修饰这两个方面进行研究，而关于非编码RNA的研究鲜有报道。因此通过对非编码RNA的研究来进一步从遗传的角度了解PAEs类物质对机体造成生殖毒性的机制具有重要的现实意义。

［1］Yoon K，Kwack SJ，Kim HS，et al.Estrogenic endocrine-disrupting chemicals：molecular mechanisms of actions on putative human diseases［J］.J Toxicol Environ Health B Crit Rev，2014，17（3）：127-174.

［2］张一丹，华芮，袁菲菲，等.环境内分泌干扰物与出生缺陷关系研究进展［J］.热带医学杂志，2016，（4）：541-543.

［3］ Wolff MS，Teitelbaum SL，Pinney SM，et al.Investigation of Relationships between urinary biomarkers of phytoestrogens，phthalates，and phenols and pubertal stages in girls［J］.Environ Health Perspect，2010，118（7）：1039-1046.

［4］ Gee RH，Charles A，Taylor N，et al.Oestrogenic and androgenic activity of triclosan in breast cancer cells［J］.J Appl Toxicol，2008，28（1）：78-91

［5］ Li X，Ying GG，Zhao JL，et al.4-Nonylphenol，bisphenol-A and triclosan levels in human urine of children and students in China，and the effects of drinking these bottled materials on the levels［J］.Environ Int，2013，52（3）： 81-86.

［6］马明月.应用胚胎干细胞模型研究环境内分泌干扰物胚胎毒性的展望［J］.沈阳医学院学报，2016，18（2）：65-67.

［7］ Al-Sahel I，Shinwari N，Alsabbaheen A.Phthalates residues in plastic bottled waters［J］.J Toxicol Sci，2011，36 （4）：469-478.

［8］Wittassek M，Koch HM，Angerer J，et al.Assessing exposure to phthalates—The human biomonitoring approach［J］.Mol Nutr Food Res，2011， 55（1）：7-31.

［9］ Cirillo T，Fasano E，Esposito F，et al.Di（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP） and di-n-butylphthalate（DBP） exposure through diet in hospital patients［J］.Food Chem Toxicol，2013，51：434-438.

［10］Koniecki D，Wang R，Moody RP，et al.Phthalates in cosmetic and personal care products：concentrations and possible dermal exposure［J］.Environ Res，2011，111（3）：329-336.

［11］ Earls AO， Axford IP， Braybrook JH.Gas chromatographymass spectrometry determination of the migration of phthalate plasticisers from polyvinyl chloride toys and childcare articles［J］.J Chromatogr A，2003，983（1-2）：237-246.

［12］ Benson R.Hazard to the developing male reproductive system from cumulative exposure to phthalate esters-dibutyl phthalate，diisobutyl phthalate， butylbenzyl phthalate， diethylhexyl phthalate， dipentyl phthalate， and diisononyl phthalate［J］.Regul Toxicol Pharmacol， 2009， 53（2）：90-101.

［13］张璐璐，刘静玲，何建宗，等.中国典型城市水环境中邻苯二甲酸酯类污染水平与生态风险评价［J］.生态毒理学报，2016，11（2）：421-435.

［14］曾凡刚.大气中邻苯二甲酸酯类环境激素的定性定量研究［J］.中央民族大学学报（自然科学版），2003，12（2）：151-153.

［15］Adibi JJ，Whyatt RM， Williams PL，et al.Characterization of phthalate exposure among pregnant women assessed by repeat air and urine samples［J］.Environ Health Perspect， 2008， 116（4）：467-473.

［16］ Xu Y， Cohen Hubal EA， Little JC.Predicting residential exposure to phthalate plasticizer emitted from vinyl flooring：Sensitivity，uncertainty，and implications for biomonitoring［J］.Environ Health Perspect，2010，118（2）：253-258.

［17］ Destaillats H，Maddalena RL，Singer BC，et al.Indoor pollutants emitted by office equipment：a review of reported data and information needs［J］.Atmos Environ，2007，42 （7）：1371-1388.

［18］ Bornehag CG，Lundgren B，Weschler CJ，et al.Phthalates in indoor dust and their association with building characteristics［J］.Environ Health Perspect， 2005， 113（10）：1399-1404.

［19］Deutschle T，Reiter R，Butte W， et al.A controlled challenge study on di（2-ethylhexyl） phthalate （DEHP） in house dust and the immune response in human nasal mucosa of allergic subjects ［J］.Environ Health Perspect，2008，116 （11）：1487-1493.

［20］ Kolarik B，Naydenov K，Larsson M，et al.The association between phthalates in dust and allergic diseases among bulgarian children［J］.Environ Health Perspect，2008，116 （1）：98-103.

［21］Schripp T，Fauck C，Salthammer T.Chamber studies on masstransfer of di（2-ethylhexyl） phthalate （DEHP） and di-nbutylphthalate（dnbp） from emission sources into house dust［J］.Atmos Environ，2010，44（24）：2840-2845.

［22］ Geiss O，Tirendi S，Barrero-Moreno J， et al.Investigation of volatile organic compounds and phthalates present in the cabin air of used private cars［J］.Environ Int，2009，35（8）：1188-1195.

［23］柳春红，孙远明，杨艺超，等.邻苯二甲酸酯类增塑剂的污染及暴露评估现状［J］.现代食品科技，2012，28（3）：339-341.

［24］Zolfaghari M，Drogui P，Seyhi B，et al.Occurrence， fate and effects of Di（2-ethylhexyl） Phthalate in wastewater treatment plants：a review［J］.Environ Pollut，2014，194：281-293.

［25］ Genuis SJ，Beesoon S，Lobo RA，et al.Human elimination of phthalate compounds：blood，urine，and sweat（BUS） study［J］.Scientific World Journal，2012：615068.

［26］ Crinnion WJ.The CDC fourth national report on human exposure to environmental chemicals：what it tells us about our toxic burden and how it assist environmental medicine physicians［J］.Altern Med Rev，2010，15（2）： 101-109.

［27］ Högberg J，Hanberg A，Berglund M，et al.Phthalate diesters and their metabolites in humanbreast milk，blood or serum，and urine as biomarkers of exposurein vulnerable populations［J］.Environ Health Perspect，2008，116（3）：334-339.

［28］ Kavlock R，Boekelheide K，Chapin R，et al.NTP Center for the Evaluation of Risks to HumanReproduction：phthalates expert panel reporton the reproductive and developmentaltoxicity of di（2-ethylhexyl） phthalate［J］.Reprod Toxicol，2002，16（5）：489-457.

［29］Berman T，Hochner-Celnikier D，Calafat AM，et al.Phthalate exposure among pregnant women inJerusalem，Israel：Results of a pilot study［J］.Environ Int，2009，35 （2）：353-357.

［30］刘祥萍，黄薇，李春野，等.化妆品中邻苯二甲酸酯的气相色谱-质谱测定法［J］.环境与健康杂志，2007，24（11）：915-916.

［31］ Kim BN， Cho SC， Kim Y， et al.Phthalates exposure and attention-seficit/hyperactivity disorder in school-age children［J］.Biol Psychiatry，2009，66（10）： 958-963.

［32］Christiansen S，Boberg J，Axelstad M，et al.Low-dose perinatal exposure to di （2-ethylhexyl） phthalate induces antiandrogenic effects in male rats［J］.Reprod Toxicol，2010，30（2）：313-321.

［33］Vo TT，Jung EM，Dang VH，et al.Di-（2 ethylhexyl） phthalate and flutamide alter gene expression in the testis of immature male rats［J］.Reprod Biol Endocrinol， 2009， 7：104.

［34］熊棣.邻苯二甲酸单丁酯对雄性小鼠生殖毒性的研究［D］.武汉：华中师范大学，2015.

［35］Xu C，Wang X，Tang S.Effects of di- （2-Ethylhexyl） Phthalate on rat ovarian function［J］.J Med Biochem，2011，30（4）：309-316.

［36］ Lovekamp-Swan T，Davis BJ.Mechanisms of phthalate esters toxioty in the female reproductive syetem［J］.Environ Health Presp，2003，11（2）：139-145

［37］马明月，裴秀丛，段志文，等.DEHP及MEHP对小鼠卵巢颗粒细胞分泌功能的影响［J］.癌变·畸变·突变，2010，22（2）：104-107

［38］刘特.DEHP对青春期雌性大鼠下丘脑—垂体—卵巢轴的毒性作用及其机制［D］.长春：吉林大学，2016.

［39］王晓阳，戴家银，张红霞.邻苯二甲酸丁基苄酯的雄性生殖和发育毒性研究［J］.中国科学：生命科学，2016，46（1）：113-119.

［40］ Yu X，Hong S，Moreira EG，et al.Improving in vitro sertoli cell/gonocyte co-culture model for assessing male reproductive toxicity：lessons learned from comparisons of cytotoxicity versus genomic responses to phthalates［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2009，239（3）：325-336

［41］裴秀丛，段志文，马明月，等.邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯对大鼠睾丸巨噬细胞凋亡的影响［J］.环境与健康杂志，2013，30（12）：1045-1047.

［42］李玉秋，段志文，裴秀丛，等.DEHP、MEHP对小鼠胚胎干细胞细胞毒性的研究［J］.实用药物与临床，2016，19（8）：925-928.

［43］ Davis BJ，Maronpot RR，Heindel JJ.Di- （2-ethylhexyl）phthalate suppresses estradiol and ovulation in cycling rats［J］.Toxicol Appl Pharmacol，1994，128（2）：216-223

［44］ Svechnikov I，Svechnikov K，Söder O.The influence of di-（2-ethylhexyl） phtlalat on steroidogenesis by the ovarian granulosa cells of immature female rats［J］.J Endofinal，2007，194（3）：603-609.

［45］ Li R，Yu C，Gao R，et al.Effects of DEHP on endometrial receptrivity and embryo implantation in pregnant mice［J］.J Hazard Mater，2012，241-242：231-240.

［46］李祥婷，蔡德培.邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯、氯氰菊酯单独及联合染毒对青春前期雄性大鼠生殖发育的不良影响［J］.卫生研究，2012，41（5）：710-716.

［47］ Rusovici R，Hui YY，Lavoie HA.Epidermal growth factormediated inhibition of follicle-stimulating hormone-stimulated StAR gene expression in porcinegranulosa cells is associated with reduced histone H3 acetylation［J］.Biol Reprod，2005，72（4）：862-871.

［48］Hiroi H，Christenson LK，Strauss JF 3rd.Regulation of transcription of thesteroidogenic acute regulatory protein gene：temporal and spatialchanges in transcription factor binding and histone modification［J］.Mol Cell Endocrinol，2004，215 （1-2）：119-126

［49］汝少国，张晓雪，王黎家.环境内分泌干扰物生殖毒性的表观遗传学机制研究进展［J］.海洋湖沼通报，2016（1）：60-67.

Research Progress of Effects of Phthalates on Reproductive Toxicity and Its Mechanisms

MA Lin，MA Mingyue*
（Department of Health Toxicology，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China）

As environmental endocrine disruptors，phthalates（PAEs） are widely used in production of industry and daily necessities.PAEs primarily enter human body through digestive tract，respiratory tract and skin contact.PAEs exposure hazards are gradually being taken seriously，especially in terms of reproductive health.In this paper，the exposure of PAEs and its effects on reproductive system and the related possible mechanisms were reviewed.

phthalates；reproductive toxicity；mechanism

R114

A

1008-2344（2017）04-0359-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.04.020

辽宁省自然科学基金项目（No.2015020397）；沈阳医学院科学研究基金（No.20145065，No.20151001）

马明月（1970—），女（汉），教授，研究方向：发育毒性与出生缺陷.E-mail：mymacmu@163.com；mamingyue@symc.edu.cn

2017-02-23（毛亚萍编辑）