绝经激素补充治疗和血脂代谢

高丽虹，孙爱军

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京 100730）

·综 述·

绝经激素补充治疗和血脂代谢

高丽虹，孙爱军*审校

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京 100730）

女性到绝经后，心血管疾病（CVD）的发病率明显上升，是绝经后妇女的主要死亡原因。血脂紊乱是CVD的独立危险因素。围绝经期和绝经后期血脂如何变化，绝经激素补充治疗（MHT）对于血脂有何影响一直是研究的热点和有争议的问题，本文对此进行综述。

绝经激素补充治疗；总胆固醇；甘油三酯；高密度脂蛋白；低密度脂蛋白

心血管疾病（CVD）是人类最主要的致死原因[1]，据估计，2010～2030年中国CVD发病率将再增加一半[2]。男女之间CVD发生规律有差异，女性在绝经前发生较少，危险性为男性的50%左右，绝经过渡期后发病率急剧上升，接近甚至超过同龄男性的发病率[1-3]。血脂改变作为CVD的独立危险因素[4-6]，在绝经后如何改变，MHT对血脂效应是否存在差异，目前仍存争议，本文对此作一综述。

1 绝经对血脂的影响

1.1 血脂对CVD的影响

LDL水平上升是动脉粥样硬化发生和发展的必备因素，是CVD的主要危险因子[7]。降低 LDL水平，可显著减少动脉粥样硬化性CVD的发病率及死亡风险[8]。血清 TG 水平轻至中度升高者患CVD危险性增加[9]。HDL低于0.9 mmol/L是较为明确的CVD危险因素[10]，如果HDL上升1%，CVD发生率将降低2～3%[11]。高TC和CVD发生呈正相关[12]，高TC导致致死性CVD的HR为1.67（95%CI 1.18～2.38）[13]。近年来，Lp（a）被认为是一个可以确认和评估心血管风险的有用指标，它的升高和一年内CVD事件发生率增加有关，HR为3.1（95%CI 1.1～8.6）[7]。

1.2 绝经后血脂的变化

和绝经前相比，女性围绝经期和绝经后期多表现为血脂代谢紊乱。绝经后女性较绝经前相比，总TC上升14%，TG升高12%，LDL升高27%，HDL下降7%[14]。一项病例对照研究发现绝经后女性TC、LDL较绝经前上升（P＜0.001），HDL较前下降（P＜0.001），TG有所上升但没有统计学差异（P=0.675）[15]。一项对绝经过渡期女性6年的随访研究发现，自然绝经组和未绝经女性相比，HDL明显下降（P＜0.01），LDL、TG明显上升（P＜0.05），TC没有明显变化[16]。日本的一项研究检测了16 名健康围绝经期女性在绝经前4年和绝经后3年血脂的变化，发现与绝经前4年基线相比，绝经后1年女性TC平均上升25 mg/dL（14%），LDL上升20 mg/dL（19%），而TG和HDL却没有变化[17]。综上，大多数研究认为绝经后女性LDL升高，但是TC、TG、HDL变化却存在差异。

有研究进一步根据女性不同绝经阶段分组，研究各阶段血脂的变化规律。一项长达7年（平均3.9年）的多中心研究发现，在围绝经期晚期和绝经后早期，TC、LDL、TG和Lp（a）上升，在围绝经期早期这些指标变化不大，而HDL在围绝经期晚期却有所上升[18]。2016年北京地区一项研究显示，血脂最大的变化发生在绝经过渡期的早期和晚期两个阶段，TC、LDL、TG和TC/HDL比值在绝经过渡期早期最低，在绝经过渡期晚期最高。与绝经前比较，这些脂质、脂蛋白和TC/HDL比值在绝经过渡期早期稍低（P＞0.05）[19]。

1.3 性激素变化和血脂的关系

SWAN研究观察了FSH、E2水平和血脂的关系，结果发现，高E2水平组的TC、LDL和TG最低，同时HDL在高E2水平组表现最高值，E2水平和Lp（a）无明显相关性。而在FSH四分位距分组间，血脂呈现了和E2相反的关系，即在高FSH组TC、LDL、TG表现为最高，但是，HDL在高FSH组也为最高，Lp（a）和FSH呈正相关[18]。Chu等对有正常月经周期的健康女性进行了FSH和血脂变化的研究，结果发现FSH≥7 IU/L组较FSH＜7 IU/L组TC、LDL更高（P=0.009，0.019），HDL和TG两组间没有统计学差异[20]。以上证据提示绝经后血脂的改变，不是单一E2作用的结果，可能和多种激素改变相关，FSH的作用似乎优先于E2下降的作用。

2 MHT与血脂

2.1 不同方案MHT对血脂的影响

Godsland汇总分析了1974～2000年发表的248个不同MHT方案对血脂影响的前瞻性研究结果，发现单用雌激素方案升高了HDL，降低了LDL和TC，但是添加孕激素后会影响或削弱这一有利作用，影响程度从小到大依次为地屈孕酮、美屈孕酮、黄体酮、醋酸环丙孕酮、醋酸甲羟孕酮、经皮醋酸炔诺酮、甲基炔诺酮、口服醋酸炔诺酮，而替勃龙却显示了HDL和TG的下降[21]。希腊的一项研究对比了倍美力（CEE）组（0.625 mg/d）、倍美力+安宫黄体酮（CEE/MPA）组（CEE 0.625 mg/d + MPA 5mg/d）、17β雌二醇+醋酸炔诺酮（17β-E2/NETA）组（17β-E22mg/d+NETA 1mg/d）、替勃龙（Tibolone）组（2.5 mg/d）以及雷诺昔芬（Raloxifene）组（60 mg/d）对于血脂代谢的影响，发现各个组TC较基线都有所降低；LDL在CEE、CEE/MPA以及Raloxifene组显著降低（-11.2%，-11.9%，-11.0%）；TG在CEE、CEE/MPA组显著升高（23.7%，21.8%），在17β-E2/NETA组没有影响，在Tibolone组TG下降20.6%；HDL在CEE、CEE/MPA组分别上升7.4%和11.8%，在Tibolon组下降13.6%；除了Raloxifene组外，Lp（a）在其余各组均降低[22]。近期的一篇荟萃分析提示，和安慰剂相比，MHT后Lp（a）平均下降20.35%（95%CI-25.33%～15.37%，P＜0.0001），但使用替勃龙后却没有发现显著性差异（95% CI -63.43%～15.74%，P=0.238）[23]。综上，不同方案MHT对于血脂影响不尽相同，高LDL的女性似乎更能从雌激素/雌孕激素方案中获益，高TG血症的女性使用替勃龙可能对心血管系统更有利。方案的选择需要根据患者个人意愿、血脂情况、有无子宫、有无月经需求以及孕激素的安全性等综合判断。

2.2 不同剂量MHT对血脂的影响

近年来，在MHT临床实践中，我们强调一个重要概念—最低有效剂量，并提出低剂量、极低剂量激素补充方案。以0.625 mg倍美力为标准剂量，0.3 mg或相当于0.3 mg倍美力（0.5 mg微粒化雌二醇或者25 ug经皮雌激素）被认为是低剂量，低剂量的一半被称为极低剂量[24]。研究提示，低剂量MHT能减少65%围绝经期潮热反应，是安慰剂缓解率的一倍[25]，同时也能减少骨量流失，而且心血管系统风险更低，但也存在争议。Terauchi等比较了不同剂量MHT后血脂的变化，结果发现0.5 mg和1 mg微粒化雌二醇（mE2）治疗8周后mE2（1 mg）组LDL降低，TC、HDL和TG没有变化，而mE2（0.5 mg）组血脂之间没有差异；mE2（1 mg）配伍10 ug，20 ug或40 μg左炔诺孕酮（LNG）治疗24周后，发现不论哪个LNG剂量，TC和LDL都有所下降，TG在20 ug、40 μg LNG组下降，HDL在高LNG组中有所下降[26]。一项单中心、前瞻性、随机对照研究比较了低剂量和标准剂量雌激素联合不同孕激素使用12月后对绝经后女性代谢综合征的影响，结果表明，标准剂量组HDL和载脂蛋白A较基线上升（P＜0.05），LDL有显著性下降（P＜0.05），标准剂量雌激素联合地屈孕酮组TG较前增高（P=0.026），各组对TC、脂蛋白A、脂蛋白B均没有影响，认为低剂量雌激素不足以产生如标准剂量组的血脂有利影响[27]。综上，现有证据不足以提示低剂量或极低剂量雌孕激素方案对于血脂更为友善。

2.3 不同途径MHT对血脂的影响

一项研究随机给予50名有代谢综合征的绝经后女性口服雌激素（oE2）或经皮雌激素（tE2）治疗，3月后发现，oE2组HDL升高更明显[28]。140例切除子宫的绝经后女性使用替勃龙或tE2后3月发现，替勃龙组TG下降22.6%，HDL下降9.3%，tE2组TG下降10.9%，HDL上升3.6%[29]。一项针对绝经后切除子宫女性的多中心、随机、对照、双盲研究提示，tE2和oE2组TC下降（tE2，-4.7%，oE2，-6.9%），LDL也下降（tE2，-5.8%，oE2，-12.6%），HDL和TG没有显著性变化，Lp（a）在oE2组下降6.6%[30]。Anagnostis研究认为与tE2相比，oE2组Lp（a）下降更快[23]。

3 结 语

绝经后血脂发生较大改变，规律仍存在争议，但是血脂变化最大的时机是在绝经过渡期早期和晚期，这也为MHT适时介入改善血脂提供了理由。MHT对血脂也呈现不同的改变规律，但是各种不同方案有一个共同点，会产生LDL的下降，其余血脂代谢指标变化并不一致。低剂量MHT并不一定对血脂更有利，口服雌激素较经皮雌激素在血脂方面可能更友善，替勃龙会导致HDL的下降。总之，MHT的激素种类、剂型、途径较多，究竟何种雌激素与孕激素，以何种剂量，何种途径对绝经后妇女血脂产生最大的正性影响以及改善血脂的作用机制，是以后关注的焦点。

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Postmenopausal hormone supplementation and blood lipid metabolism

GAO Li-hong,SUN Ai-jun*

(Department of gynaecology and obstetrics and Gynecology,Peking Union Medical College Hospital,Beijing Academy of Medical Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China)

The incidence of cardiovascular disease(CVD)increased significantly after menopause which is the leading cause of death in postmenopausal women. Dyslipidemia is an independent risk factor for CVD. The change of the blood lipids in perimenopause and postmenopause and the effects of MHT on lipid profile are reviewed in this article.

Menopausal hormone replacement therapy(MHT); Total cholesterol(TC); Triglyceride(TG); High density lipoprotein cholesterol(HDL); Low density lipoprotein cholesterol(LDL)

R977

A

ISSN.2095-8803.2017.22.9.03

高丽虹，女，汉族，浙江湖州人，嘉兴市妇幼保健院主治医师，现北京协和医院博士在读，妇科内分泌专业，Tel：13967398185

孙爱军，北京协和医院，E-mail：18686735@qq.com

国家“十二五”科学技术支撑计划课题 No.2014BAI10B10国家自然科学基金 No.11471024

本文编辑：刘帅帅