肝硬化并发细菌感染诊断与治疗研究进展

徐晶晶 综述，翁亚丽 审校

·综述·

肝硬化并发细菌感染诊断与治疗研究进展

徐晶晶 综述，翁亚丽 审校

细菌感染是肝硬化患者常见的并发症，一旦出现感染，病情容易进展为肝衰竭和多器官功能衰竭而死亡。肝硬化并发细菌感染早期不易发现，缺乏敏感性及特异性较高的诊断办法。另外，近年来细菌耐药性的不断增加，使得肝硬化并发细菌感染的发病率及病死率仍处于较高的水平。本文重点介绍了肝硬化患者并发细菌感染的临床类型、细菌谱变化、诊断的难点和目前的治疗策略。

肝硬化；细菌感染；诊治

细菌感染、消化道出血、肝性脑病和肝肾综合征是肝硬化患者的常见并发症，其中细菌感染最常见，约25%～35%的患者肝硬化患者入院时既有感染或住院期间获得感染，发病人数比普通人群高4～5倍[1]。感染可诱发肝硬化患者发生胃肠道出血、肝性脑病、肾衰竭以及慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）等并发症，同时也是肝硬化患者反复住院、医疗费用增加的一个常见原因。患者发生感染后导致病情加重，病死率增加4倍[2]，感染后1个月、3个月和1年的病死率分别为19.9%～30%、35.1%和63%[3]。在过去的几十年中，肝硬化的防治策略已经取得了较大的进步，

患者的总体生存率也有了较大提高，但是肝硬化并发感染患者的死亡率仍未明显降低，其原因主要是由于肝硬化患者早期感染不易发现，且缺乏敏感性及特异性较高的诊断方法，以及耐药菌株的不断增加。

1 肝硬化并发细菌感染的后果

1.1 ACLF 感染是最常见的导致ACLF的原因。ACLF是慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿导致的肝衰竭，它可有一个或多个肝外器官衰竭，器官衰竭的个数与死亡率相关[4]。

1.2 肝性脑病 感染被认为是患者精神状态改变的重要因素并且可以导致脑水肿。有证据表明肝硬化并发全身炎症反应综合征的患者神经心理测验成绩的下降会随炎症的控制而好转，肝硬化并发感染的患者如若发生肝性脑病，往往预后较差[5]。

1.3 肾功能衰竭 肝硬化并发感染患者全身状况的恶化以及内脏血管扩张导致有效循环血量降低，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾血管收缩，肾功能不全。高达33%的自发性腹膜炎患者出现肾功能衰竭，同样，在肝硬化合其他感染的患者中，约有三分之一出现肾衰竭[6]。

1.4 肾上腺皮质功能不全 有文献报道，肝硬化并发感染易并发肾上腺皮质功能不全，认为肾上腺皮质功能不全可能与病死率相关，甚至提出了“肝肾上腺综合征”这种说法[7]。但对于肾上腺皮质功能不全的诊断没有统一的检测标准，且肝硬化导致肾上腺皮质功能不全的机制尚不明确，所以肝硬化并发感染与肾上腺皮质功能之间的关系需进一步验证。

1.5 呼吸衰竭 肝硬化并发感染患者肺部并发症常见。由于大量腹水导致的肺扩张受限以及肝性脑病造成的吸入性肺炎使呼吸系统更加脆弱。肝硬化并发感染并发呼吸衰竭的患者死亡率较高。

1.6 凝血功能障碍 肝硬化患者会出现血小板减少、凝血因子合成减少，并发感染的患者更为明显，炎症细胞因子的进一步释放以及凝血系统的级联反应可造成弥散性血管内凝血。1.7循环衰竭和休克 肝硬化患者处于高动力循环，具有高心输出，相对低的动脉压和低的全身血管阻力。肝硬化并发感染患者与单纯感染患者相比有较高的心输出量、高的血乳酸浓度、较低的体温以及较高的死亡率。

2 肝硬化并发细菌感染的类型及病原学的变迁

国外文献报道最常见的感染是自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP），其次是尿路感染、肺部感染[3，8，9]。国内对于肝硬化并发感染的常见部位各个研究报道不一，危贵君等认为最常见的感染依次为SBP、呼吸道感染及泌尿道感染[10]；而汪鑫等的报道中则认为感染的常见部位是呼吸系统，其次是腹腔、消化系统[11]。这可能与国内缺乏大型的系统回顾数据相关，也有可能是与不同地区、自然环境、医疗条件及抗生素使用习惯相关。20世纪90年代大多数研究报道肝硬化并发细菌感染的病原体70%～80%是革兰阴性菌[12，13]，当时尚无多重耐药菌报道。因长期广谱抗生素的滥用、喹诺酮类药物用于预防SBP、肝移植项目的扩展、侵入性操作如腹水穿刺、中心静脉导管等，使得近些年肝硬化并发感染的病原菌发生了变化。Fernandez J et al在2002年报道，认为肝硬化并发感染的病原菌已经发生了变化，其中社区获得性感染仍然以革兰阴性杆菌为主，而院内感染中却以革兰阳性菌为主，多重耐药菌的发生率为10%[14]。随后Fernandez J et al又进行了一项分两段时间（2005～2007，2010～2011）的包含669例感染患者的研究，发现病原菌出现了变迁，与之前相比，最为突出的问题是多重耐药菌的出现不断增加，主要包括：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药的肠球菌。多重耐药菌主要发生于医院获得性感染，这两个时间段的发生率分别是35%和39%，与敏感菌株相比，多重耐药菌株引起的感染更容易引起感染性休克、治疗失败及预后不良[15，16]。除Fernandez外，多项研究报道了多重耐药菌的不断增加[17～19]。

3 肝硬化并发感染诊断面临的挑战

肝硬化并发感染时，早期识别感染的存在对于疾病的预后有重要影响。在一般人群中，宿主对感染的反应通常表现为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。然而10%～30%肝硬化失代偿期无潜在病原体感染的患者也可出现SIRS，肝性脑病、腹水、高动力循环状态、脾功能亢进症，这些肝硬化常见的临床表现，可能会影响心率、呼吸频率、温度、和白细胞计数；相反，一些肝硬化患者并发感染时并不出现SIRS，所以用SIRS的存在与否来诊断肝硬化并发感染可信度并不高[20]。由于肝硬化患者细菌感染的症状和体征不明显，所以临床上要高度警觉，所有肝硬化住院患者应被视为有潜在的感染的可能，当患者出现无明确原因可解释的病情变化，如无明显诱因肝性脑病、肝肾功能恶化、外周血白细胞增高，应高度怀疑并发感染[21]。一些用于普通人群感染的急性期生物标志物可能有助于评估是否存在感染，如C反应蛋白[22]、降钙素原等[23]，这些急性相反应物对于感染的预测价值在肝硬化及非肝硬化人群中是相似的[24]，然而这些感染指标的敏感性及特异性均不高，它们的阴性预测价值似乎比阳性预测价值更有用。所以，有必要建立可用于诊断肝硬化患者感染的高敏感性、高特异性指标。肝硬化并发感染时，病原菌检测的阳性率低、细菌培养时限长，这对于感染的早期诊断以及治疗方案的制定带来一定的困难，临床上在药敏试验结果出来前临床医生通常是依据感染的类型、严重程度，以及当地的细菌耐药的流行病学资料进行经验性抗感染治疗。但经验性抗感染有时不但会导致感染不能有效控制，还会导致多重耐药菌的产生。因此如何早期检测出病原体以及提高病原体的检测率是必要的。

4 肝硬化并发细菌感染的治疗

肝硬化并发感染的治疗包括积极控制感染、改善肝功能、防治并发症和对症支持治疗等，其中对于感染的控制是关键。对于疑似肝硬化并发感染的患者，有必要早期使用抗菌药物。一般情况下，肝硬化并发感染一旦诊断，应立即开始经验性抗感染治疗。经验性治疗方案的制定应考虑感染的类型、严重程度、细菌的耐药情况等，然后根据药敏结果及治疗的应答状况决定后续抗菌药物治疗方案的调整。抗生素的选择应该以感染器官的常见的病原菌为基础，注意所选抗生素的肝肾毒性。对于社区获得性感染，第三代头孢菌素仍然是标准的抗生素治疗方案，然而，医院感染和卫生保健相关感染则需要根据当地的多重耐药菌的流行病学调整用药[1]，多选用β内酰胺酶抑制剂的复方制剂（如哌拉西林/他唑巴坦）或碳青霉烯类（如亚胺培南），甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染时需联用糖肽类抗生素（如万古霉素、替考拉宁）治疗。对于重症感染患者，应该遵循“重拳猛击”原则，早期选用广谱强效抗生素。经验性抗感染治疗48～72小时后评估抗生素治疗疗效，有效者可继续原方案治疗，对治疗失败者应查找原因，并调整抗生素用药。初始抗生素选择不当、多重耐药菌感染以及开始有效抗感染的延迟将导致治疗的失败并增加死亡率，每延迟治疗1小时，死亡率增加约7%[25]。在Arabi等的研究中发现，635名肝硬化并发脓毒性休克的患者中，死亡率达75.6%，其中抗生素使用不当占总人数的24.4%，患者开始有效抗感染时间平均为7.3小时[26]。

4.1 SBP、SBE、SB SBP、自发性细菌性胸膜炎（spontaneous bacteremia empyema，SBE）、 自 发 性 菌 血 症（spontaneous bacteremia，SB）是肝硬化出现的自发性感染。常见引起自发感染的细菌为肠杆菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌[27]。社区获得性感染一线治疗方案为：头孢噻肟或头孢曲松或阿莫西林/克拉维酸[28]，医院感染需根据当地多重耐药菌的流行病学制定方案，多选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦或碳青霉烯类药物治疗[21]。在经验性抗感染前应留取样本行细菌培养，待药敏结果调整抗生素治疗方案。

4.2 肺部感染 肺部感染在肝硬化并发细菌感染中多见，病原菌主要包括：肺炎链球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、军团菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。肝硬化并发肺部细菌感染的治疗，主要分为社区获得性感染和医院感染。社区获得性肺炎的治疗方案与非肝硬化人群一致，应覆盖不典型病原体，推荐的方案为左氧氟沙星或莫西沙星，或选择使用三代头孢菌素或阿莫西林克拉维酸联合大环内酯类使用[29]。医院感染多选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等含有β内酰胺酶抑制剂的复方制剂或碳青霉烯类药物治疗[30]。对于可能有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的则需要加用万古霉素治疗[31]。初始经验性治疗48～72 h后进行疗效评估，治疗有效可不参考病原学检查结果继续原有治疗；初始治疗失败者，进一步明确病因，调整抗生素。

4.3 尿路感染 由于长期卧床、腹水压迫输尿管等原因，肝硬化患者也常常并发尿路感染。尿路感染常见的病原菌为：肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌。对于非复杂性的社区获得性尿路感染，可选用β内酰胺类、环丙沙星或复方新诺明，对并发有败血症的尿路感染则需使用碳青霉烯类联合糖肽类[32]。若抗菌效果不佳则应排除是否有泌尿系统解剖学异常。

4.4 皮肤和软组织感染 皮肤软组织的感染主要有淋巴管炎、蜂窝织炎等，一般常见的细菌为金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌，肠杆菌、铜绿假单胞菌等较少见。若为社区获得性感染推荐使用阿莫西林克拉维酸或头孢曲松联合氯唑西林，医院感染则推荐美罗培南或头孢他啶联合糖肽类进行抗感染治疗[27]。

4.5 脑膜炎 脑膜炎多见于酒精性肝硬化患者，病死率高，肺炎链球菌、肠杆菌、李斯特菌是常见的致病菌，而脑膜炎双球菌并不常见。若为社区获得性感染推荐使用头孢噻肟或头孢曲松联合万古霉素，而医院感染则推荐使用美罗培南联合万古霉素的方案[34]。

5 支持治疗

肝硬化并发SBP时，约有30%诱发肝肾综合征（HRS）。有研究报道，对于肝硬化并发有SBP的患者，静脉滴注20%的白蛋白可以减少死亡率以及肾衰竭的发生率[35]。白蛋白的推荐剂量为首日 1.5 g·kg-1，第 3 日 1 g·kg-1，大量腹水每引出1000ml腹水，补充8 g白蛋白[28]。然而，最近有研究表明，给予非SBP肝硬化患者静脉注射白蛋白并不能减少死亡率以及肾衰竭的发生率，因此并非对所有肝硬化并发感染患者均需注射白蛋白[36]。对于激素的使用，虽然目前有研究认为肝硬化并发感染会导致肾上腺皮质功能不全，但激素对于此类患者的作用尚不得而知，需要更多、更大样本的研究进一步验证。

6 展望

肝硬化患者免疫功能紊乱，细菌感染的风险增加。一旦发生感染，会导致死亡率和并发症的发生率明显增加，如慢加急性肝衰竭和其他器官衰竭。肝硬化并发感染不易早期识别，需要引起高度关注。早期诊断、治疗细菌感染，是提高肝硬化患者的生存率和生活质量的关键。建立早期诊断的方法，提高肝硬化患者细菌培养阳性率，合理、正确使用抗生素是临床医生面临的挑战。

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（收稿：2016-12-28）

（本文编辑：郜玉峰）

Recent advances in diagnosis and treatm ent o f patients w ith liver cirrhosis and bacterial in fection

Xu Jingjing，Weng Yali.Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

Bacterial infection is a common complications in patients with liver cirrhosis.Once the patients with liver cirrhosis got bacterial infections，the disease might progress quickly to liver failure，multiple organ failure and the mortality was high，which might be due to latent onset，difficult early diagnosis and the growing spread of multi-resistant pathogens.In this reviews，we will take focus on the clinical types of infections,the consequences of infections，the changes of bacterial spectrum,and the strategies in diagnosis and the current treatment.

Liver cirrhosis；Bacteria infection；Diagnosis;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.038

210029南京市 南京医科大学第一附属医院感染病科

徐晶晶，女，27岁，硕士研究生。研究方向：慢性肝病及其并发症的诊治。E-mail：xujingjing813106@126.com

翁亚丽，E-mail：wengyali@njmu.edu.cn