人血白蛋白治疗终末期肝病研究进展

李献平，于伟燕 综述，赵彩彦 审校

·综述·

人血白蛋白治疗终末期肝病研究进展

李献平，于伟燕 综述，赵彩彦 审校

白蛋白是人体细胞外液中含量最多的蛋白，具有维持血浆胶体渗透压、抗炎、抗氧化、结合和转运物质以及调节凝血功能等多种生物学功能。终末期肝病患者体内白蛋白存在数量和功能的异常。应用人血白蛋白治疗终末期肝病，可以增加有效循环容量，减少肝肾综合征等并发症的发生；人血白蛋白还可用于分子吸附再循环系统，发挥吸附小分子物质、清除毒素等作用。本文简要回顾了白蛋白的生物学功能，综述了人血白蛋白在终末期肝病治疗中应用的相关临床研究新证据，同时分析了人血白蛋白在临床应用中存在的误区，以期为人血白蛋白在终末期肝病治疗中的应用提供指导。

终末期肝病；人血白蛋白；肝肾综合征

人血白蛋白（Human serum albumin，HSA）具有维持血管和组织之间胶体渗透压、抗炎抗氧化、参与体内物质结合和转运、调节体液酸碱平衡等生理功能，被广泛应用于多种危重症疾病的临床治疗。终末期肝病（End stage liver diseases，ESLD）患者体内的白蛋白存在数量和分子结构的异常，其结合、转运及抗氧化等生物学功能均显著降低。因此，对于肝硬化及急慢性肝功能衰竭等ESLD患者应用HSA制剂治疗具有重要意义。本文就HSA的生物学特性及其在ESLD治疗中应用的研究新进展做一综述。

1 HSA的生物学特性

1.1 HSA的代谢 人体内HSA总量约300 g，是人体细胞外液中含量最多的蛋白。人体内HSA由肝细胞合成，合成速度为12～14 g/d，其合成后并不在肝细胞储存，而在25分钟之内直接分泌至窦状隙，进入血液循环，进而分布于全身体液中。体内40%的HSA分布于血液（其血清水平约为35～45 g/ L），其余60%则分布于细胞外液中，同时在二者之间动态交换。HSA具亲水性，可通过内皮细胞孔道（如肾小球）进入细胞外液，又可进入毛细淋巴管经胸导管引流回归上腔静脉。体内HSA的最终降解部位位于肌肉、肠粘膜、肝脏和肾脏等组织器官。生理情况下，HSA在体内降解的半衰期约为17～19天，其合成和降解几乎同时进行，维持收支平衡。血清白蛋白水平受体液分布容积变化、疾病状态、底物供应以及肝脏合成功能等诸多因素的影响。

1.2 HSA的分子结构 HSA分子含有585个氨基酸，是由17个二硫键链接形成的分子量为66kD的小分子球状蛋白质，是带负电荷的非糖基化血浆蛋白。应用X线晶体学技术显示HSA分子具有“心型”的三级分子结构，其中67%的三级结构由α超螺旋构成。整个HSA的分子分为三个结构域（Ⅰ～Ⅲ），每一个结构域又分别由包含4～6个α超螺旋的A和B两个亚结构域构成，A、B亚结构域之间可借助脯氨酸残基的弹性环进行相互转换，从而有利于HSA分子与小分子物质的结合。HSA分子中共有35个半胱氨酸残基，17个二硫键。其中一个半胱氨酸残基形成的巯基构成一个氧化还原基团（Cys-34）。生理情况下，体内含有巯基的HSA分子（HSA-SH）会逐渐减少，继而混杂以与其他含巯基的小分子化合物结合的HSA分子（HSA-S-S-R），而HSA-S-S-R的形成参与了人体衰老的进程[1，2]。

1.3 HSA的生理功能

1.3.1 维持血浆胶体渗透压 由于HSA分子量较小，且表面带有的负电荷具有吸引钠离子的作用，从而能够保留水分（据估算1gHSA可从组织间液中重吸收约18 ml的液体），进而维持血浆胶体渗透压（其作用占血浆胶体渗透压的70%～80%），调节组织与血管间水动力的平衡。

1.3.2 参与物质的结合和转运 由于HSA有19个高纯负电荷，且有77%的螺旋结构，使得其对多种内源性和外源性化合物均具有可逆性结合功能，进而参与各种药物、毒物及小分子化合物的体内代谢过程。目前研究较为明确的结合位点有Cys-34：它可以结合进入体内的药物和金属阳离子，如N-乙酰半胱氨酸、顺铂、D-青霉胺及Au+、Ag+、Hg2+等[3]；它还可以以二硫键的形式共价结合体内含有-SH的小分子化合物；另外还能以亲电子加成的形式结合循环中内源性、外源性的一氧化氮（Nitric oxide，NO）。HSA分子的N-端对Cu2+、Ni2+、Co2+等金属阳离子具有高度的亲和力。在HSA的分子结构上还有一些选择性的结合位点，可以结合并转运胆红素、卟啉、二羧基酸杂环化合物及其他多种化合物。

1.3.3 抗氧化 体内有氧代谢产物中的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）的积累可能会导致细胞结构损伤和功能缺失。HSA可以通过减少ROS、RNS产生、清除中性粒细胞产生的活性氧（如过氧化物、次氯酸等）以及结合转运胆红素、NO等具有抗氧化作用的物质从而发挥抗氧化作用[4]。另外，HSA还可与某些金属离子（如Cu2+、Fe2+、Co2+、Va2+等）结合，进而减轻由金属离子催化的过氧化损伤。急慢性肝衰竭患者体内的HSA可能会发生游离Cys-34残基的氧化修饰进而损害其与配体的结合能力和抗氧化功能。

1.3.4 调节凝血功能 HSA的分子结构与肝素相似，对血小板聚集有抑制作用，发挥类似的抗凝作用；同时HSA还能增强抗凝血酶Ⅲ对X因子的抑制作用，从而有助于维持促凝与抗凝作用的平衡。HSA还可通过维持胶体渗透压，保护血管内皮细胞，维持正常的血管完整性，发挥抗凝作用。

1.3.5 其它功能 HSA还具有清除自由基、调节炎症反应的生物学作用；但其发挥作用的机制目前尚未明确，其抑制炎性反应可能与其通过-SH影响炎性细胞转录因子表达有关。HSA作为重要的蛋白酸根，还具有调节体液酸碱平衡、稳定内环境的作用。HSA还可用作氮源为损伤组织的修复提供营养，从而保护微循环、维持机体器官功能。

2 HSA在ESLD治疗中的应用

肝脏是人体糖类、脂肪及蛋白质代谢的中心器官，也是HSA合成的主要场所。ESLD患者肝脏的合成功能严重受损，体内白蛋白的数量不足，且体内白蛋白结合小分子物质和药物的能力及解毒功能均显著降低[5]。HSA的数量减少、结合转运有毒物质、防止氧化应激功能的下降可能进一步加速肝脏失代偿的发生和发展。因此，HSA已被广泛应用于ESLD患者，以纠正循环容量降低、抗炎抗氧化、稳定血管内皮和清除毒素，最终稳定内环境。

2.1 HSA用于肝硬化合并腹水的治疗 肝硬化合并腹水的一线治疗方案主要包括限制钠摄入及利尿治疗。目前已有研究明确证实联合输注HSA（25g/周）的利尿治疗可以显著提高肝硬化合并腹水患者对利尿剂的敏感性，缩短患者住院天数，降低住院频率[6]。但也有学者经研究证实联合输注HSA并不能降低肝硬化合并腹水患者的死亡风险[7]。同时，由于输注HSA费用相对昂贵，因此目前并未将利尿治疗联合输注HSA推荐作为肝硬化合并腹水患者的标准治疗方案[8]。

2.2 HSA用于自发性细菌性腹膜炎（Spontaneous bacterialperitonitis，SBP）的防治 SBP的发生与细菌从肠腔至肠系膜淋巴结的移位相关。ESLD患者免疫功能的低下也增加了细菌在肠系膜淋巴结定植和跟随血流循环至腹腔的风险。腹腔炎症反应和细胞因子的聚集可进一步导致循环障碍和血管活性物质失衡，甚至诱发肝肾综合征（Hepatorenal syndrome，HRS）。肝硬化合并SBP的患者输注HSA可以清除体内炎症因子，降低循环障碍的发生风险，预防HRS。在Fernandez J et al[9]的一项研究中，20例肝硬化合并SBP的患者随机分为两组，分别接受羟乙基淀粉和HSA输注治疗，结果显示：与应用羟乙基淀粉扩容治疗组患者相比，应用HSA输注组患者动脉血压明显升高、血浆肾素水平下降、Von Willebrand相关抗原水平下降，且血清亚硝酸盐和硝酸盐水平也显著降低，证实了HSA在增加循环容量、稳定血流动力学、稳定血管内皮功能等方面的确切疗效。Salerno F et al[10]对应用HSA治疗肝硬化合并SBP患者的4项随机对照临床试验的数据进行了系统综述，meta分析结果显示输注HSA可以显著降低肝硬化合并SBP患者发生肾功能损伤的风险，并能进一步显著降低患者的死亡风险；输注HSA组患者及对照组患者的肾功能损伤发生率分别为8.3%和30.6%（OR=0.21），两组患者的总体死亡率分别为16.0%和35.4%（OR=0.34）。

2.3 HSA用于腹腔穿刺放腹水引起的循环功能障碍（Paracentesis induced circulatory dysfunction，PICD）的预防PICD是指肝硬化合并腹水患者大量排放腹水（>5 L）所导致的动脉血管扩张和有效循环血容量下降，且常伴有肾功能恶化及HRS。其诊断标准为排放腹水后4～6天，血清肾素活性水平下降>50%。Sen SM et al[11]针对慢性肝病合并腹水儿童患者的研究证实，大量排放腹水后输注HSA能够降低PICD的发生风险，输注HSA组和未输注HSA组儿童患者PICD的发生率分别为12%和67%（P=0.003）。在Appenrodt B et al[12]的研究中，大量排放腹水后输注HSA组患者PICD的发生风险明显低于应用米多君治疗组患者。Hussain W et al[13]新近的一项研究还证实小剂量的HSA输注可以降低肝硬化患者PICD相关肾功能损伤的发生风险。

2.4 HSA用于HRS的防治 作为一种功能性肾功能衰竭，HRS多发生于ESLD合并循环功能障碍的患者。ESLD患者循环功能障碍的发生与肝硬化相关性心肌病相关，另外患者低蛋白血症导致的低循环容量和低回心血量也加重了循环功能的障碍。HRS常见的诱发因素包括不配合HSA输注的大量排放腹水、感染和出血[14]。其中SBP是HRS的重要诱因之一。相关的研究已明确证实了HSA对肝硬化患者急性肾损伤及HRS的预防作用[15]。另外的研究还证实对于合并感染的肝硬化患者输注HSA（诊断感染初始1.5 g/kg，随后的48小时后再次输注1 g/kg），可以显著降低患者HRS的发生风险，抗生素联合HSA输注组和单用抗生素组患者HRS的发生率分别为10%和29%[16]。Ghosh S et al[17]观察了46例应用HSA联合特利加压素或去甲肾上腺素治疗的Ⅱ型HRS患者的临床资料，研究显示联合HSA的治疗可以使73.9%的Ⅱ型HRS患者实现肾功能好转。国内孙亚冬等[18]的研究证实了特利加压素对肝肾综合征的治疗有确切的疗效，大剂量白蛋白扩容可提高特利加压素对肾功能的作用。最新的国际腹水协会也已经将输注HSA联合血管紧张剂推荐为HRS的一线治疗方案[19,20]。

2.5 HSA用于分子吸附再循环系统（Molecular adsorbents recirculating system，MARS）HSA在MARS中发挥着清除毒素（如胆汁酸、色氨酸、芳香族氨基酸、血氨等）和水溶性细胞因子（如肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（Interleukin，IL）-6、IL-8及干扰素（Interferon，IFN）-γ等）的作用，而这些小分子物质可能参与了肝脏疾病的进展和全身炎症反应对多脏器功能的损伤。然而MARS在各种病因引起的急慢性肝衰竭患者中的治疗疗效和安全性有待进一步研究明确。最近一项来自墨西哥的研究中，急性肝衰竭及慢加急性肝衰竭患者应用MARS治疗后血清总胆红素、血清直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平显著下降，肝性脑病分级下降[21]。肝硬化合并腹水患者经MARS治疗后心脏功能及肾功能可获得显著改善[22]。国外学者也明确报道了MARS在改善ESLD患者肝性脑病、改善循环及肾功能等方面的疗效[22-25]。郭利民等[26]的研究证实MARS的疗效与HSA能够有效清除NO、TNF-α、IL-6、IL-8及IFN-γ等细胞因子，阻断全身炎症反应相关。且新近的研究也已揭示，MASR能够提高合并HRS的ESLD患者的生存率，加快患者临床症状改善和生化指标复常[27]。但是，也有研究报道虽然经过MARS治疗，急慢性肝功能衰竭患者的肝性脑病可以部分缓解，但患者的循环功能及肾功能并未得以改善[28]，且患者的生存率亦未显著提高[24]。来自Olin P et al[23]的研究中，针对等待肝移植的重症ESLD患者应用MARS治疗后，虽然患者的血氨水平显著下降，但部分患者可能出现凝血功能恶化及电解质紊乱等严重并发症。同时由于MARS费用昂贵，也限制了其在我国ESLD患者治疗中的应用。因此，HSA通过MARS治疗ESLD的疗效及安全性有待进一步研究证实。

2.6 HSA用于肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的防治 尽管HCC的危险因素繁多，诸如病毒性肝炎、酒精、肥胖、黄曲霉毒素、亚硝酸盐、糖尿病等[29]。近年有学者经研究发现血清白蛋白水平与HCC的发生相关。张庆辉等[30]将450例乙型肝炎肝硬化患者依据是否合并HCC分为两组，通过对两组患者的临床资料进行比较，发现合并HCC组患者血清白蛋白水平（34.7±6.1g/L）与对照组患者血清白蛋白水平（31.9±6.5g/L）比较差异具有统计学意义，且经多因素回归分析发现，乙型肝炎肝硬化患者血清白蛋白水平与HCC的发生相关（OR=1.065，95%CI：1.005～1.135，P=0.046）。朱迎等[31]通过对370例肝癌病例资料的分析发现，术前并存糖尿病、血清白蛋白水平、术中输血等是肝癌术后感染并发症发生的独立危险因素。张风华等[32]的研究也发现，术前血清白蛋白低水平是肝癌切除术后感染性并发症发生的独立危险因素。因此，术前补充HSA可能对肝癌术后感染具有预防作用。赫嵘等[33]还对肝癌合并肝硬化患者术后应用HSA的方案进行了探索，试验中将术后患者分为两组，观察组患者（88例）术后48 h内给予5%HSA，此后给予20%HSA，直至检测血清白蛋白达到正常水平，对照组患者（83例）术后给予20%HSA，直至检测血清白蛋白达到正常水平，结果显示观察组患者术后48 h内组织间液量、腹腔引流量、术后平均HSA用量、血浆用量以及术后平均住院日数均明显低于对照组；观察组患者术后48 h内平均每日尿量、中心静脉压、平均动脉压显著高于对照组；在肝功能恢复方面，观察组与对照组患者在术后48 h内没有明显差异，但在48 h以后，观察组患者的肝功能恢复明显优于对照组，提示我们在肝癌合并肝硬化患者的术后补充白蛋白时应合理分配等渗性和高渗性HSA制剂，从而保证患者血液循环稳定，更好地促进肝功能恢复。

2.7 HSA用于合并非SBP细菌感染的治疗 细菌感染是肝硬化的常见并发症，也是肝硬化患者住院和死亡的主要原因之一。SBP的发生使得肝硬化患者发生HRS的风险显著增加，而现有研究也证实非SBP感染也是HRS发生的危险因素。Pereira G et al[34]通过对6年期间因皮肤或软组织感染而住院的92例肝硬化患者及未合并感染的对照组肝硬化患者的临床结局进行观察，研究发现，合并皮肤或软组织感染的肝硬化患者肾功能衰竭的发生率远高于对照组，两组患者的肾功能衰竭发生率分别为21.7%和5.4%（P=0.001），且合并皮肤或软组织感染的肝硬化患者3个月死亡率也显著高于对照组，两组患者的3个月死亡率分别为23%和4%（P< 0.001）。Guevara M et al[35]将110例肝硬化合并非SBP感染的住院患者随机分组为HSA联合抗生素治疗组和单纯抗生素治疗组，联合HSA治疗组患者在入院时即给予输注HSA（1.5 g/kg 2/周，3天后减量为1.0 g/kg 2/周），研究中通过监测血清肌酐水平及测算肾小球滤过率证实，HSA联合抗生素治疗组患者的肾功能及循环功能改善率显著高于单纯抗生素治疗组；且虽然两组患者的3个月生存率比较差异无统计学意义，但经多因素相关分析发现输注HSA是肝硬化合并非SBP感染患者3个月存活的预测因素。以上研究均证实输注HSA可以降低合并非SBP细菌感染的肝硬化患者发生HRS的风险，进而改善患者的临床预后。

3 HSA应用的误区和展望

在肝病领域，临床医师常将HSA用作营养剂进行静脉输注，这是临床应用HSA的一大误区。其一，HSA的半衰期在生理状态下约为20天，在疾病状态下可能会缩短至5～11天，因而静脉输注HSA并不能被迅速分解利用；其二，外源性HSA需经水解成为氨基酸后才能被组织利用，进而合成所需蛋白质；其三，HSA的585个氨基酸残基中，以谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸及精氨酸较多，而缺乏色氨酸和异亮氨酸等人体必需氨基酸，HSA所含必需氨基酸的比例十分不均衡，不利于组织利用。另外，肝脏是重要的免疫器官，慢性肝脏疾病患者机体免疫功能低下，临床医师常通过输注HSA来改善患者的免疫状态。但是由于HSA制剂含α-Ⅰ酸性糖蛋白，后者可降低机体免疫力，且若不严格遵守HSA使用指征，给血清白蛋白含量正常的肝病患者输注外源性HSA还可能抑制患者自身白蛋白合成[36]，加速蛋白分解，导致循环负荷加重、血钠增高等不良反应。因此将HSA作为免疫增强剂是肝病领域应用HSA的另一误区。

HSA在肝脏疾病治疗中的应用已经历了60余年，多年来我们对于HSA在肝硬化合并腹水的患者治疗中应用的认识仅限于纠正低蛋白血症、增加胶体渗透压和增加循环容量。然而，随着对ESLD的病生理机制的阐明和对HSA生物学特性认识的深入，我们对HSA在ESLD及其并发症治疗中的应用价值有了更深的认识。大量的临床研究数据也给肝病科医师应用HSA治疗ESLD提供了循证医学的证据。相信随着研究深入，HSA在ESLD患者治疗中的应用也将越来越合理而广泛。

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（收稿：2015-08-19）

（本文编辑：李 磊）

What’s new in the application of human serum albumin in the treatment of patients with end stage liver diseases

Li Xianping，Yu Weiyan，Zhao Caiyan.Department ofInfectiousDiseases，Third Hospital，HebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang 050035，China

Human serum albumin is the most abundant extracellular protein，which plays an important biological roles such asmaintainingplasma colloid osmotic pressure，having anti-inflammatory and antioxidantfunctions，binding and transporting materials，and regulating blood clotting.The quantity and quality of albumin are both abnormal in patients with end stage of liver diseases（ESLD）.Infusion of human serum albumin can increase the effective circulating volume，reduce the risk of complications such as hepatorenal syndrome in the treatment of patients with ESLD.Human serum albumin can also be used in molecular adsorbent recirculating system for the treatment of patients with hepatic failure，which might adsorpt small molecules and remove toxins.In this paper，we mainly reviewed the biological functions of albumin，the recent progress in its use in the treatment of patients with ESLD and some existing problems in clinical practice.

End stage of liver disease；Human serum albumin；Hepatorenal syndrome

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.033

056002河北省邯郸市传染病医院肝三科（李献平）；河北医科大学第三医院感染病科（于伟燕，赵彩彦）

李献平，男，42岁，大学本科，主治医师。主要从事慢性肝病诊断与治疗学研究。E-mail：lixianpinghandan@126.com通讯作者：赵彩彦，E-mail：zhaocy2005@163.com