肝纤维化诊断及其严重程度评估*

胡 烨，张 国

肝纤维化诊断及其严重程度评估*

胡 烨，张 国

肝纤维化；诊断；严重程度 ；肝活检；无创诊断技术

肝纤维化是继发于各种慢性肝损害后的组织修复反应，其严重程度是肝硬化肝功能失代偿、肝细胞癌等远期预后的重要危险因素。

1 肝纤维化的病理学诊断及严重程度评估

肝组织活检病理学检查一直以来被认为是肝纤维化诊断的“金标准”。从最初的主观描述性诊断到半定量评分以及客观全定量技术的应用，肝纤维化病理学诊断技术得以不断发展和完善。肝活检取样于病变肝组织，不仅为疾病的确诊提供可靠直观信息，还能评估其严重程度，确定疾病分期和分级的病理基础。

Knodell、Ishak、Metavir、Scheuer、Chevallier和L-aennec评分等是目前常用于评价慢性病毒性肝炎肝纤维化的半定量组织学分期系统[1，2]。这些评分系统为观测者提供一份将定性描述性指标和数值得分对应联系的评分列表。以Knodell的组织学活动指数（histological activity index，HAI）评分系统为例，其分别以界面性坏死/桥接坏死程度记0～10分评定；按小叶内肝细胞变性和灶状坏死的范围记0～4分；汇管区炎症情况记0～4分；纤维化程度记0～4分[3]。HAI可综合反映肝组织损伤的严重程度，且可根据治疗前后分值变化评定治疗效果。Knodell HAI评分系统在炎症活动度方面划分较细致，分级清楚，但不足之处在于在纤维化方面，分度过于简单，分值偏低，难以反映纤维化在肝病发展过程中分期的涵义[4]。其后，Scheuer、Ishak、Metavir等相继提出了修改方案[3]。其中，Metavir评分采用五级分期系统（F0～F4）[3]，通常病理分期越高，反映肝纤维化程度越高，肝细胞及血管破坏越严重，患者的预后也越差[5]。慢性病毒性肝炎的临床病情判断受主观经验影响较大，与肝组织病理学改变常不一致，尤其对于不典型或“界定不清的灰色地带”患者（尤其是F2～F3），有必要采用肝穿刺活检证实[6-8]。1994年法国Chevallier[9]首次提出将纤维化的形态结构与间隔数量相结合的评分系统，随后国内王泰龄等[10]加以修改，根据小叶内纤维化及汇管区间隔长度给予一定分值，将纤维间隔数量及宽度分值相乘并两倍化，使得纤维化评分权重明显提升，能更好地反映纤维沉积情况和病变程度，特别适用于治疗疗效的比较统计与分析。

至于非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、慢性胆汁淤积性疾病及肝移植相关排斥反应等非慢性病毒性肝炎所致肝纤维化，其病理学诊断评分系统数据相对较少，分级分期评分系统常用的主要是由Kleiner et al[11]设计的NAFLD活动度积分（NAFLD activity score，NAS）及肝纤维化分期、Ludwig[12，13]提出的针对原发性胆汁性胆管炎及原发性硬化性胆管炎分期、排斥反应活动指数（rejection activity index）[14]等。

近年，侯金林等人[15]提出了qFibrosis分析系统，该系统基于结构学定量的概念，综合组织工程学、生物光子学和临床肝脏病学等的理论和技术进展，可进一步实现模拟传统纤维化分期评分、全定量式检测纤维化结构和程度的精细变化、病因学特征寻找等功能[16]，受到国内外专家学者的关注[17-19]，其在慢性肝病纤维化诊断及病情严重度评估方面的应用潜力值得深入研究。

对于绝大多数慢性肝病的确诊、病情严重程度判断、起始治疗方案以及疗效确认等临床需求肝组织病理学检查，尤其是肝组织学纤维化定量技术的分析数据，仍然是一项不可完全替代的关键指标。

2 肝纤维化的无创诊断技术与严重度评估

2.1 肝纤维化的无创影像诊断技术与严重度评估 无创影像诊断技术包括用于检测肝硬化的传统超声检查、CT、MRI以及近年来应用于肝纤维化诊断的瞬时弹性成像技术（transient elastography，TE）、声辐射力脉冲 （acoustic radiation force impulse，ARFI）、核磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等。其中，TE是通过测量肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）来反映肝纤维化程度，应用该技术检测慢性肝炎患者肝脏硬度、评估肝纤维化进展的有效性得到临床实践证实[20]，目前已被AASLD、EASL、APASL及中国肝病学会指南推荐[21，22]。Corpechot C et al[23]的一项研究显示，运用TE检测原发性硬化性胆管炎患者的LSM值，其不仅在基线水平上与病情严重程度有良好的相关性，其动态变化还可用来预测疾病进展和临床预后。值得注意的是，如患者合并腹水、肥胖或肋间隙过窄可能导致TE测定失败，且肝脏炎症、胆汁淤积、肝脏淤血、进食等均可影响肝脏硬度测定值，进而影响TE对肝纤维化程度判断的准确性[21，22]。

ARFI采用二维超声成像，尤其适用于弥漫性、不均匀性、局灶性病变。刘倚河等[24]对239例经肝穿刺活检病理检查及26例临床确诊的乙型肝炎肝硬化患者，应用ARFI技术测定肝脏剪切波速，检测肝纤维化程度，结果显示ARFI技术可较客观地评价肝纤维化分级。而最近邓锡源等人[25]的研究则进一步指出，肝脏剪切波速度（shear wave velocity，SWV）及血清总胆汁酸值与肝功能Child-Pugh分级具有良好的相关性，可以作为临床Child-Pugh分级的有效补充，达到更好地评价肝脏储备功能的目的。

另一热门技术MRE则可用于检测和评估整个肝脏，其在肝纤维化不同病理分期诊断中的灵敏度、特异度分别可达87%～91%、91%～92%，受试者工作特征曲线下面积可达0.95以上[26]。 越来越多的临床研究和系统评价表明，此方法在肝纤维化分级（尤其是高级别纤维化诊断）中具有较高的诊断价值和较为广阔的应用前景[26-28]。与血清学和其他影像学诊断方式相比，MRE可更加明确地进行肝纤维化分期，可在除血色病外的患者中广泛应用，尤其在肥胖和腹水患者的诊断中具有独特优势，弥补了其他方法的不足[21]。Singh S et al[29]对NAFLD患者采用MRE以评估肝纤维化程度，结果证实在NAFLD患者中MRE评估肝纤维化具有较高的诊断效能，且与体质指数及炎症程度无关。此外，Li B[30]对32例肝细胞癌患者进行MRE检查及吲哚菁绿清除试验，分别检测其肝脏硬度值、吲哚菁绿清除试验15 min滞留率（ICGR-15）、ICG血浆清除率（ICG-K），并对这三者进行相关性分析，结果提示MRE可通过组织弹性反映患者肝功能储备情况，因而可能用于评估慢性肝病患者肝功能储备能力，进而判断其预后。

2.2 血清生物学标志物与肝纤维化诊断及严重度评估 血清学标志物包括直接反映肝细胞外基质变化的标志物（如透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原/Ⅲ型前胶原肽、Ⅰ型胶原新生表位PINP及基质金属蛋白酶抑制剂等）和间接反映纤维化程度相关的肝脏功能血清指标（如转氨酶、凝血酶原、白蛋白、胆红素、血小板计数、α2-巨球蛋白、载脂蛋白A1、结合珠蛋白等）。

上述血清标志物检测虽简便，但往往缺乏特异性，因此常通过整合多项指标组合成复杂的数学模型进行诊断和评估以提高准确性。FibroTest、Forns指数、APRI、FibroSpectⅡ、MP3、增强肝纤维化评分、纤维化概率指数、Hepascore、Fibrometer、Lok指数、哥德堡大学肝硬化指数、Viral-hep C模型、纤维化指数、HALT-模型等是常用于评估慢性丙型病毒性肝炎患者肝纤维化的无创模型[21]。Hui氏评分、Zeng氏评分则常用于评估慢性乙型病毒性肝炎患者的肝纤维化程度[21]。对人类免疫缺陷病毒-丙型肝炎病毒合并感染的慢性肝病患者肝纤维化，常用FIB-4和SHASTA指数评估[21]，而NAFLD患者肝纤维化则采用NAFLD纤维化评分和BARD评分进行评估[21]。众多数据证实这些无创模型诊断的效能较高，如FibroTest用于诊断慢性病毒性肝炎患者肝纤维化（F2～F4）的受试者工作特征曲线下面积为0.78，阴性/阳性预测值均为92%，Hui氏评分对慢性乙型肝炎患者用最佳Cut-off value（0.15）排除显著肝纤维化的阴性预测值达92%，而Zeng氏评的阴性预测值亦可达86.1%（cut-off value小于3.0）[31-34]。对386例慢性乙型肝炎病毒携带者进行肝活检和常规实验室检测以评估其肝纤维化程度的研究结果显示,上海肝纤维化模型 [S指数：1000×GGT/（PLT×ALB2）]用于预测慢性乙型肝炎病毒感染者的显著肝纤维化和肝硬化程度的受试者工作特征曲线下面积可达0.812和0.890，有较高的准确性[35]。Siddiqui MS et al[36]采用BARD评分、FibroTest、FIB-4等多种无创模型对NAFLD患者肝纤维化程度进行评估，结果表明这些模型对NALFD患者不同程度的肝纤维化预测的受试者工作特征曲线下面积为0.82～0.87，当特异度固定为90%时，不同检测模型的灵敏度波动在60.2%～70.6%。而Wong[37]的前瞻性队列研究进一步提示Hui氏评分可用于预测慢性乙型肝炎患者病情变化,高指数等级预示着发生肝硬化各种并发症、肝癌及相关死亡事件的可能性增加。

综上所述，在肝纤维化的诊断及严重度评估的方法中，肝活检可对患者进行直观全面的病理学观察，而影像诊断技术和血清学标志物联合检测则为动态监测疾病进展、评估疗效、预测临床结局提供了更优的条件。需要指出的是，无论肝活检抑或现有无创诊断技术均存在其固有的局限性。因此，应采取综合病史、症状、体征及实验室检查、影像学检查、病理学检查等多项结果做出判断。越来越多的数据表明，联合Fibroscan和血清学标志物组成的LSM-Forns公式能有效提高慢性乙型肝炎患者肝纤维化诊断的准确率[38]，而Liao R[39]的一项多中心队列研究则进一步提示，Metavir评分、术前FIB-4评分和联合Metavir/FIB-4评分是预测乙型肝炎病毒感染相关性肝细胞癌患者术后临床结局的可靠指标。总而言之，病理学诊断、无创影像诊断技术和血清学指标的联合检测对于提高诊断肝纤维化及严重度分级的准确性评估和判断疾病预后等都有着重要的意义[40-44]。

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（收稿：2016-11-08）

（本文编辑：陈从新）

Diagnosis and severity assessment of hepatic fibrosis

Hu Ye，Zhang Guo.Department of Gastroenterology，People’sHospital，Guangxi Zhuang AutonomousRegion，Nanning 530021，Guangxi Zhuang AutonomousRegion，China

Hepatic fibrosis；Diagnosis；Severity；Biopsy；Noninvasive measurement

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.005

国家自然科学基金资助项目（编号：81360077/30960145）；广西壮族自治区自然科学基金资助项目（编号：2015GXNSFDA139022）

530021南宁市 广西壮族自治区人民医院消化内科

胡烨，23岁，广西医科大学七年制硕士研究生。E-mail：zhangguogx@hotmail.com

张国，医学博士，广西壮族自治区人民医院消化内科主任医师，硕士生导师。入选广西医学高层次骨干人才培养“139”计划学科带头人培养人选。主要从事慢性肝病，包括病毒性肝炎、肝纤维化、肝癌的基础与临床研究。E-mail：zhangguogx@hotmail.com