重视慢性肝病的病情评估

陈柳莹，陆伦根

·述评·

重视慢性肝病的病情评估

陈柳莹，陆伦根

慢性肝病；病情；评估

肝病患者的病情评估对于制定及时、有效的临床治疗策略具有重要意义。慢性肝病的病情评估涉及肝纤维化及肝硬化、活动性的肝细胞坏死及炎症、肝硬化并发症及预后等多个方面。

1 肝纤维化及肝硬化的评估

肝穿刺活检是判断肝纤维化程度最直接、最准确的方法，尤其对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的确诊、病毒性肝炎患者抗病毒药物治疗时机选择、抗纤维化药物疗效评价等方面有无法替代的作用。将传统的组织病理学评分如Knodell、Batts-Ludwig、Metavir、Ishak等与形态学、结构定量结合起来可提供更全面的肝纤维化及肝硬化组织学定量信息[1]。但作为一项有创检查，在动态观察肝脏病变进展中存在一定的局限。非创伤性检查技术因弥补了肝活检的不足，已经成为研究的热点。超声瞬时弹性成像技术[2，3]、剪切波速弹性成像技术[4]及磁共振弹性成像技术[5-7]通过检测肝脏硬度等可有效地评价肝纤维化。常规影像学检查如B超、CT、MRI能发现肝脏解剖结构上的影像学异常，反映器官形态、脉管系统结构的改变，是评价肝硬化及并发症的常用诊断方法。体格检查发现肝掌、蜘蛛痣、脾肿大、腹水、脐周静脉曲张、下肢水肿等可辅助判断肝硬化的有无及其肝功能代偿情况。反应肝功能的生化指标如白蛋白、球蛋白、胆红素、转氨酶等，细胞外基质构成分子及其代谢相关酶类，如4型胶原蛋白、3型前胶原氨基末端肽、层黏连蛋白、透明质酸、糖蛋白、金属蛋白酶及抑制因子、结缔组织生长因子等的血清学检测为监测肝纤维化的动态演变提供了简单、快捷、经济的方法[8，9]。将弹性成像等影像学技术与循环标记物有效结合起来，可提高对肝纤维化及肝硬化诊断的灵敏性及特异性。

2 肝细胞坏死及炎症评价

肝细胞死亡是由多种原因包括急慢性病毒性肝炎，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、药物性肝损伤及自身免疫性病变等引起，是多种肝脏疾病肝功能损害的主要原因。众所周知，反复出现的活动性肝细胞坏死会加速慢性肝脏疾病进展速度，长期慢性炎症的侵袭会加速肝纤维化形成。因此，肝细胞坏死及炎症反应也是肝脏疾病病情评估的重要内容。肝细胞坏死有多种类型，主要包括凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）、自吞噬死亡（autophagic cell death）等。

肝穿刺活检是判断有无肝细胞坏死、炎症细胞浸润及其程度的最准确的方法。肠道细菌-TLR信号，细胞因子IL-1β、TNFα、IL-17、IL-20、IL-22、IL-33、TGF-β，趋化因子CCL2、CCL5、CXCL9、CX CL10、CX3CL1等均触发或参与了肝脏炎症反应[10]。循环CK-18、可溶性Fas是判断非酒精性脂肪性肝病患者肝细胞坏死及炎症（NASH）的良好指标[11，12]。循环CK-18、可溶性TNF受体、IL-10、IL-15、TNFα -G308A多态性是慢性丙型肝炎患者炎症活动、肝细胞脂肪变性及纤维化进展的灵敏指标[13-16]。循环CK-18可用于鉴别HBV携带状态与HBeAg阴性的慢性乙型肝炎[17]；可溶性TNF相关凋亡配体（T -RAIL）与慢性乙型肝炎患者肝细胞坏死的严重程度及炎症反应有关[18]。microRNA-122、HMGB1、CK-18及谷氨酸盐脱氢酶（GLDH）可预测由对乙酰氨基酚引起的肝功能损害，敏感性优于ALT和INR的升高[19]。

3 肝硬化并发症的评估

各种病因引起的慢性肝病进展至终末阶段多出现肝外脏器受累。肝硬化主要的并发症包括上消化道出血、肝性脑病、腹水、自发性腹膜炎、门静脉血栓形成、肝肾综合征、肝肺综合征及原发性肝癌等。腹水、肝性脑病、消化道出血是肝硬化最常见的三大并发症。并发症的出现预示患者已经进入失代偿阶段，生存时间及生存质量面临严峻挑战。

肝静脉压力梯度（HVPG）是判断门静脉高压最直接的方法，具有很好的重复性和可信性。侧支循环开放、脾肿大和脾功能亢进及腹水是门静脉高压的主要临床表现。食管静脉曲张依据曲张静脉形态及出血危险程度可分为轻、中、重3级。胃底静脉曲张常根据其与食管静脉曲张的关系及其在胃内的位置分为3型。防治静脉曲张及曲张静脉破裂出血的关键是在对患者进行危险分层的基础上实施个体化的管理。对于中至重度静脉曲张的患者，或轻度静脉曲张合并Child评分C级的患者是曲张静脉破裂出血的高危人群。前次出血的严重程度、过多的容量复苏、感染、HVPG≥20 mmHg、肝性脑病、肾功能不全、曲张静脉结扎并发症、肝功能失代偿的程度等都是曲张静脉再次破裂出血的影响因素[11，20，21]。

各种急、慢性肝功能严重障碍，门静脉-体循环分流是引起肝性脑病的主要原因。绝大多数肝硬化患者在病程进展过程中会出现不同程度的肝性脑病。消化道出血、感染、电解质及酸碱平衡紊乱、大量放腹水、过度利尿、进食蛋白质过多、便秘、经颈静脉肝内门体静脉分流术和使用镇静类药物是肝性脑病常见的诱发因素。West-Haven是最常用的“显性肝性脑病”分级标准，“隐匿性肝性脑病”多依据肝功能、血氨及神经心理学测试综合判断。

认真的体格检查通常能发现腹水的存在，并能初步判断腹水量。B超、CT等影像学检查可发现少量腹水并能准确判断腹水量，进行腹水分级（3级）。不同等级腹水有不同的治疗策略[22]。此外，腹水的评价还包括利尿治疗效果（难治性腹水）、是否合并感染及肾功能不全。对中至大量腹水、腹水短期内迅速增加、合并其他并发症的患者应进行诊断性腹腔穿刺。根据腹水外观可分为清亮腹水、脓性腹水、血性腹水和乳糜性腹水。清亮腹水可仅进行细胞计数和生化检查，若怀疑有腹水感染，应进行细菌培养。住院肝硬化腹水患者自发性细菌性腹膜炎（SBP）的发生率为10%～30%，门诊患者发生率为1.5%～3.5%[22]。近年，革兰阳性菌、喹诺酮类耐药菌及多重耐药菌性SBP的发生率明显升高[23，24]。腹水低蛋白（＜10 g/L）、高胆红素、曲张静脉破裂出血、PPI类药物使用及TLR2、NOD2、Farnesoid X特定基因型都是SBP发生的危险因素[25，26]。2006年的一项研究表明肝硬化合并中至大量腹水患者2年内肝肾综合征（HRS）的发生率为7.6%，其中1型HRS（急进型）发生率为5%，2型HRS（缓进型）发生率为2.6%。约30%的SBP患者会发生HRS。HRS是一种排除性诊断，需要排除由低血容量、肾实质疾病、肾毒性药物等导致的肾功能不全。感染（尤其是SBP）、2型HRS（缓进型）、曲张静脉破裂出血、大量放腹水、过度利尿、胆汁淤积等都是HRS发生的危险因素。

4 慢性肝病预后评估

对肝病患者的预后评估是早期发现不良预后的主要方法，对于寻找和运用有效治疗手段，掌握诊疗的主动权具有重要意义。研究表明对于多种病因的肝硬化患者，MELD、CTP及肌酐修饰的CTP评分可较好预测患者的短期及中期生存率，其中MELD评分的预后能力优于其他评分。对于经颈静脉肝内门体分流的肝硬化患者，MELD评分的3个月死亡预测能力可能高于CTP评分，但两者12个月死亡预测能力无显著性差异；对于急性曲张静脉破裂出血的肝硬化患者，MELD及CTP评分对患者住院期间及1年内死亡预测能力无显著性差异。一项多国、大样本关于非酒精性脂肪性肝病的回顾性研究表明肝纤维化分级是患者长期预后的独立危险因素。最近的一项研究表明血清肽素（血管加压素前体片段）水平是肝硬化患者并发症发生及3个月死亡的良好预测因子。对于严重失代偿肝硬化患者，MELD、APACHE、SOF、CLIF-SOFA及Royal Free Hospital（RFH）评分均具有良好的预测能力。肝硬化合并SBP患者的短期不良预后因素为MELD评分、合并急性肾功能损害及脓毒血症性休克。CLIF-SOFA及SIRS评分是肝硬化合并肝性脑病患者的短期不良预后因素。

最后，肝病患者的病情评估应该是动态的、综合性的。肝纤维化及肝硬化、肝细胞坏死及炎症、肝硬化并发症、预后等多个相互作用、相互影响的因素构成了肝病患者病情评估的系统体系。

[1]Wang Y，Hou JL.Current strategies for quantitating fibrosis in liver biopsy.Chin Med J，2015，128（2）：252-258.

[2]Castéra L，Vergniol J，Foucher J，et al.Prospective comparison of transient elastography，fibrotest，APRI，and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C.Gastroenterology，2005，128（2）：343-350.

[3]Foucher J，Chanteloup E，Vergniol J，et al.Diagnosis of cirrhosis by transient elastography（FibroScan）：a prospective study.Gut，2006，55（3）：403-408.

[4]Nierhoff J，Chavez Ortiz AA，Herrmann E，et al.The efficiency of acoustic radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis：a meta-analysis.Eur Radiol，2013，23（11）：3040-3053.

[5]Ichikawa S，Motosugi U，Ichikawa T，et al.Magnetic resonance elastography for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. Magnet Reson Med Sci，2012，11（4）：291-297.

[6]Chen J，Talwalkar J A，Yin M，et al.Early detection of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease byusingMR elastography.Radiology，2011，259（3）：749-756.

[7]Motosugi U，Ichikawa T，Sano K，et al.Magnetic resonance elastography of the liver：preliminary results and estimation of inter-rater reliability.Jap J Radiol，2010，28（8）：623-627.

[8]Jarcuska P，Janicko M，Veseliny E，et al.Circulating markers of liver fibrosis progression.Clinica Chim Acta，2010，411（15-16）：1009-1017.

[9]Qi X，Liu X，Zhang Y，et al.Serum liver fibrosis markers in the prognosis of liver cirrhosis：A prospective observational study. Med Sci Moni，2016，22：2720-2730.

[10]Seki E，Schwabe R F.Hepatic inflammation and fibrosis：functionallinks and key pathways.Hepatology（Baltimore，Md），2015，61（3）：1066-1079.

[11]Corpechot C，Barbu V，Wendum D，et al.Hypoxia-induced VEGF and collagen I expressions are associated with angiogenesis and fibrogenesis in experimentalcirrhosis.Hepatology（Baltimore，Md），2002，35（5）：1010-1021.

[12]Tamimi TI，Elgouhari HM，Alkhouri N，et al.An apoptosis panel fornonalcoholicsteatohepatitisdiagnosis.JHepatol，2011，54（6）：1224-1229.

[13]Bantel H，Lugering A，Heidemann J，et al.Detection of apoptotic caspaseactivation in serafrom patients with chronicHCV infection isassociated with fibrotic liverinjury.Hepatology（Baltimore，Md），2004，40（5）：1078-1087.

[14]Deng YQ，Zhao H，Ma AL，et al.Selected cytokines serve as potential biomarkers for predicting liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis B patients with normal to mildly elevated aminotransferases.Medicine，2015，94（45）：e2003.

[15]Kakumu S，OkumuraA，IshikawaT，etal.Serum levelsof IL-10，IL-15 and soluble tumour necrosis factor-alpha（TNF-alpha） receptors in type C chronic liver disease. Clin Experiment Immunol，1997，109（3）：458-463.

[16]Bader El Din N G，Farouk S，El-Shenawy R，et al.Tumor necrosis factor-alpha-G308A polymorphism is associated with liver pathological changes in hepatitis C virus patients.World J Gastroenterol，2016，22（34）：7767-7777.

[17]Papatheodoridis G V，Hadziyannis E，Tsochatzis E，et al.Serum apoptotic caspase activity as a marker of severity in HBeAgnegative chronic hepatitis B virus infection.Gut，2008，57（4）：500-506.

[18]Han L H，Sun W S，Ma C H，et al.Detection of soluble TRAIL in HBV infected patients and its clinical implications.World J Gastroenterol，2002，8（6）：1077-1080.

[19]Antoine D J，Dear J W，Lewis P S，et al.Mechanistic biomarkers provide early and sensitive detection of acetaminophen-induced acute liver injury at first presentation to hospital.Hepatology（Baltimore，Md），2013，58（2）：777-787.

[20]Sharara A I，Rockey D C.Gastroesophageal variceal hemorrhage. New Engl J Med，2001，345（9）：669-681.

[21]Lee S W，Lee T Y，Chang C S.Independent factors associated with recurrent bleeding in cirrhotic patients with esophageal variceal hemorrhage.Dig Dis Sci，2009，54（5）：1128-1134.

[22]European Association for the Study of The L.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）：397-417.

[23]Piroth L，Pechinot A，Di Martino V，et al.Evolving epidemiology and antimicrobial resistance in spontaneous bacterial peritonitis：a two-yearobservationalstudy.BMC InfectDis，2014，14：287.

[24]Oliveira AM，Branco JC，Barosa R，et al.Clinical and microbiological characteristics associated with mortality in spontaneous bacterial peritonitis：a multicenter cohort study.Eur J Gastroenterol Hepatol，2016，28（10）：1216-1222.

[25]Nischalke HD，Berger C，Aldenhoff K，et al.Toll-like receptor（TLR）2 promoter and intron 2 polymorphisms are associated with increased risk for spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis.J Hepatol，2011，55（5）：1010-1016.

[26]Lutz P，Berger C，Langhans B，et al.A farnesoid X receptor polymorphism predisposes to spontaneous bacterial peritonitis. Dig Liver Dis，2014，46（11）1047-1050.

（收稿：2016-11-08）

（本文编辑：陈从新）

Evaluation of chronic liver diseases

Chen Liuying，Lu Lungen.Department of Gastroenterology，First People’s Hospital，Affiliated to Jiaotong University，Shanghai 200080

Chronic liver diseases；Severity；Evaluation

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.002

200080上海市上海交通大学附属第一人民医院消化科

陈柳莹，女，26岁，博士研究生

陆伦根，E-mail：lungenlu1965@163.com