2型糖尿病促进乳腺癌发病的研究进展

黄谭艳，钟 警，文格波

（南华大学附属第一医院，湖南 衡阳 421000）

乳腺癌为临床常见病，多发病。近年，该疾病的发生率呈现出了逐年上升的趋势，造成这种现象发生的原因和我国民众生活习惯改变，肥胖人口数量上升，自身激素水平，乳腺良性病变等存在相关性。2型糖尿病近年来的发病率也有所上升。2型糖尿病患者早期由于胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，到了疾病晚期，机体因β细胞代谢失常，进而引发胰岛素分泌绝对不足。在上世纪30年代，Marble就有提出糖尿病与肿瘤具有相关性。随着糖尿病及乳腺癌发病率的上升，越来越多的学者开始关注二者之间的联系。现如今，越来越多的研究证实上述两者之间存在较为复杂的关系。结合实际情况，本文对糖尿病促进乳腺癌发病的研究情况进行全面分析，现将具体结果汇报如下。

1 T2DM与乳腺癌复发及死亡流行病学调查

根据2型糖尿病和恶性肿瘤相关性研究证实，T2DM能够在一定程度上加大罹患乳腺癌的概率，尤其是对于绝经后女性而言[1]。也有研究发现糖尿病合并乳腺癌病患的病死率并无明显统计学差异。

2 T2DM对于乳腺癌发生发展的影响

2.1 活化胰岛素样生长因子（IGF）途径

IGF主要通过影响细胞的分化、生长以及增殖、凋亡过程从而促进肿瘤的发生发展[2]。由间质脂肪细胞产生的IGF-I可能在邻近的癌细胞（如乳腺癌）中具有局部旁分泌促分裂作用。糖尿病患者胰岛素水平升高可以促进IGF-Ⅰ的合成并且抑制IGF结合蛋白（IGF-BP）的合成，增加了游离的IGF-Ⅰ水平，并且增强了IGF-Ⅰ的生物学活性。IGF-Ⅰ较胰岛素具有更强的促细胞有丝分裂及抗细胞凋亡作用，这也就促进了乳腺癌的发生[3]。倘若IGF-1R大量表达，人体对于放射线耐受力会上升，而使用一定方式，限制IGF-1R表达，已经被证实能够加强癌瘤对放射和化疗的敏感性，且能加速诱导细胞凋亡。

2.2 胰岛素抵抗

T2DM的重要特征之一为胰岛素抵抗，机体代偿性分泌大量胰岛素，进而引发高胰岛素血症及高血糖。高胰岛素血症可降低IGF-1结合蛋白的水平，从而增加了生物活性IGF-1水平，这也间接促进了肿瘤的发生，其也为影响T2DM乳腺癌病患临床预后的危险因素。高血糖可以通过调节关键蛋白如细胞周期蛋白依赖性激酶2，E2F，cyclinA和cyclinE的水平来加速细胞周期，导致细胞增殖增加。高血糖也可以通过上调抗血管生成蛋白血小板反应蛋白-1抑制剂microRNA-467来促进肿瘤血管生成，而癌症新血管发生将有利于恶性生长。根据Warburg效应来看，癌细胞的生产成熟需要大量葡萄糖支持，在这种情况下，高血糖环境有助于癌细胞生长，这与乳腺癌的发生以及死亡存在一定关联性[4]。

2.3 激素变化

在糖尿病妇女中，乳腺癌的患病风险增加，而不依赖于肥胖。具体位点的机制是由于高胰岛素血症引起的性激素结合球蛋白浓度的降低，生物活性雌激素的增加。接近30.00%～50.00%的雌激素与激素性蛋白（SHBG）相结合，而IGF以及高胰岛素能够对肝脏合成SHBG起到抑制作用，在这种情况下，能够与受体结合的生物活性雌激素增加，为乳腺癌细胞生长提供了有利环境[5]。

2.4 基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的作用

糖尿病患者机体中，MMPs/TIMPs的平衡性被打破，在这种情况下，患者可出现糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病等并发症。有分析指出，MMPs/TIMPs失衡在乳腺癌细胞侵袭正常组织以及转移过程中，也挥发了重要作用。在乳腺癌细胞内，MMP-2、MMP-3以及MMP-9的表达明显增加，它们为降解基底膜IV型骨胶原最为常见的MMPs。在乳腺癌细胞转移以及浸润过程中，MMPs通过降解细胞外基质为血管内皮迁移以及新生血管生长创造条件，加速乳腺癌新生血管形成，促进了乳腺癌侵袭、转移。TIMPs通过结合活化的MMPs抑制MMPs的催化活性，从而控制细胞外基质的降解，抑制乳腺癌的侵袭、转移。抑制恶性肿瘤细胞MMPs表达，或者诱导TIMPs表达，能够全面削弱癌细胞生长以及侵袭，这将影响乳腺癌病理分期、治疗及病患临床预后[6]。

2.5 Snail基因

Snail基因为锌指转录因子Snail家族成员，有文献指出，这种基因可以在正常发育胚胎以及癌瘤浸润转移的上皮-间质充质细胞转变发挥一定效果。转录因子Snail在包括乳腺癌在内的多种癌症中均表现出高表达，其能够加速上皮-间质转化(EMT)，可以通过降低E-cad的表达而促进乳腺癌细胞的浸润、转移[7]。

2.6 T2DM内科治疗影响乳腺癌风险以及预后情况

胰岛素和促胰岛素分泌剂（如磺脲类和格列奈类降糖药）可增加循环中胰岛素水平，而高胰岛素血症可促进癌变。和服用其他类别降血糖药物者相比，使用二甲双胍的T2DM的糖尿病患者发生乳腺癌的概率明显降低。二甲双胍不仅可以降低糖尿病乳腺癌患者的循环胰岛素水平，提高机体对胰岛素的敏感性，还能通过诱导细胞周期停滞，达到抑制乳腺癌细胞的增殖，促进 其凋亡，进而达到抗乳腺癌的作用。新的研究表明[8]，二甲双胍可以不通过AMPK途径逆转多重耐药（MDR）相关的蛋白质标记物，用二甲双胍预处理乳腺癌MCF7细胞，发现其耐药性发生延迟甚至没有出现耐药性。无论ERα阳性或是阴性，二甲双胍均具有抗增殖潜力，但对ERα+细胞的影响更显著。

3 结 语

糖尿病与乳腺癌发病率在逐年攀升，糖尿病促进乳腺癌发展的机制有很多，如前文所述的机制为临床上减少糖尿病患者乳腺癌的发生发展提供了宝贵机理，但糖尿病与乳腺癌之间的关系还有很多值得我们继续探索。

[1] 周会会.乳腺癌与Ⅱ型糖尿病关系的研究现状[J].肿瘤研究与临床,2015,27(8):565-568.

[2] 沈 丽,段卫明,陶 敏.乳腺癌与糖尿病关联研究的新进展[J].现代仪器与医疗,2014,20(01):17-21.

[3] Godsland IF.Insulin resistance and hyperinsulinaemia inthe development and progression of cancer[J].Clin Sci,2009,118(5):315-332.

[4] 周会会.乳腺癌与Ⅱ型糖尿病关系的研究现状[J].肿瘤研究与临床,2015,27(8):565-568.

[5] 高梅娟,张丽杰,于春梅.抗糖尿病药物与乳腺癌相关性研究[J].中国预防医学杂志,2016(6):442-446.

[6] 潘 琦,邢 进,鲜彤章,等.不同糖代谢状态对乳腺癌发生的影响[J].中国糖尿病杂志,2015(7):420-424.

[7] 熊正文,李永申,李 伟,等.SnailmRNA与环氧化酶-2mRNA在乳腺癌中的表达及临床意义[J].解放军医药杂志,2011,23(2):1-5.

[8] Davies G,Lobanova L,Dawicki W, et al.Metformin inhibits the development,and promotes the resensitization,of treatmentresistant breast cancer[J].PloS One,2017,12(12):e0187191.