炎症小体与非酒精性脂肪性肝炎

贾艳红综述，李相迁，赵彩彦审校

炎症小体与非酒精性脂肪性肝炎

贾艳红综述，李相迁，赵彩彦审校

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的发病机制除了“二次打击”学说外，还涉及多种炎症小体及其下游信号通路的参与。炎症小体为多蛋白复合体，作为模式识别受体，识别内源性及外源性危险信号，诱发炎症级联反应，加剧肝脏损伤。核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NALP3）炎症小体、NALP6炎症小体和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体信号通路与NASH发生关系密切。

非酒精性脂肪性肝炎；核苷酸结合寡聚化结构域样受体3；核苷酸结合寡聚化结构域样受体6；黑色素瘤缺乏因子2

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是指除外酒精和其它明确肝损伤因素所致的肝脏炎症及纤维化，以肝细胞脂肪变性、小叶内炎症、肝细胞气球样变性、点灶样坏死及纤维化为主要病理特点的代谢相关疾病综合症。伴随肝脏疾病谱变迁，NASH已成为慢性肝病的重要病因。尽管“二次打击”学说为NASH的主要致病机制，但其具体分子机制仍不完全明确。目前，越来越多的研究证实，核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NALP3）、NALP6和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体信号通路与NASH相关。本文就上述炎症小体信号通路与NASH的关系作一综述。旨为NASH的临床治疗提供新思路。

1 炎症小体概述

炎症小体是受体蛋白与凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis associated speck like protein containing a CARD，ASC）及半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶1（caspase-1）共同组成的多蛋白复合体。根据其受体蛋白的不同，可分为两大家族，即：NOD样受体家族和HIN200家族。NOD样受体是固有免疫中重要的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）之一。其家族包括NALP1，NALP2，NALP3，NALP6，NLRC及NALP12。HIN200家族包括AIM2（absent in melanoma 2）及IFI16。研究发现，各炎症小体均可作为模式识别受体，通过识别不同的内源性危险信号-损伤相关模式分子（danger-associated molecular patterns，DAMPs）及外源性危险信号-病原相关模式分子（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1），刺激白细胞介素-1β（interleukin-1，IL-1β）、白介素-18（interleukin-18，IL-18）成熟分泌，激活机体的炎症反应及免疫应答[1，2]。

2 炎症小体的结构

NALP3炎症小体由NALP3受体蛋白、ASC及pro-caspase-1组成。NALP6炎症小体的结构与NALP3炎症小体相似，由NALP6受体蛋白、ASC、pro-caspase-1组成。其中，NALP3/6受体蛋白均由C端富含亮氨酸的重复序列（LRR domains）、中央NOD结构域（NACHT domain）、N末端热蛋白PYD（pyrin domain）效应结构域3部分组成。LRR结构域主要在受体的识别过程中发挥作用；NOD结构域主要介导自身寡聚化及dNTPase的活化；PYD效应结构域与ASC上的PYD结构域相互作用，促进pro-caspase-1的募集及活化。AIM2炎症小体由AIM2受体蛋白、ASC及pro-caspase-1组成，AIM2受体蛋白由N端PYD结构域及C端-HIN200结构域组成[3]。

3 炎症小体的活化机制

3.1 NALP3炎症小体的活化机制NALP3炎症小体的活化机制复杂，目前的研究发现：其活化主要涉及两类模式识别受体，即Toll样受体（Toll-like Receptors，TLRs）和NALP3。第一信号致力于前IL-1β的激活，由TLRs介导。TLRs是固有免疫中重要的模式识别受体。其胞外富含亮氨酸重复域，胞内存在Toll样或白细胞介素-1样结构域（IL-1家族成员作为表面受体，与TLRs结合）。通过识别细胞PAMPs及DAMPs，活化核转录因子B(nuclear factor kappa B，NF-kB)及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPKs)，上调NALP3炎症小体表达，同时促进前体IL-1β及IL-18的成熟[4]。TLRs作为活化NALP3炎症小体的第一信号，是肝脏炎症应答的重要决定因素。研究证实，参与NASH发病的TLRs主要为TLR2、TLR4及TLR9[5～7]。TLR2主要识别革兰阴性菌细胞壁成分：肽聚糖、磷壁酸，其与NASH的关系具有双向性，此双向性可能与饮食及小鼠肠道微生物种系有关。TLR4是LPS特异性受体，TLR9是细菌未甲基化的CPG DNA及病毒DNA的受体。当肠道菌群失调，细菌异位至肝脏，LPS及未甲基化CPG DNA增多，分别与TLR4、TLR9结合，激活NALP3炎症小体及其下游促炎因子，加重肝细胞炎症及损伤[8，9]。第二信号致力于NALP3炎症小体的活化，由NALP3主导，涉及3条信号通路模型：1.钾外流模型。通过嘌呤型P2X7（腺嘌呤核苷酸离子通道型受体7）感知胞外高浓度ATP，激活相关离子通道，钾离子外流，并通过募集半通道蛋白Pannexin-1，激活NALP3[10]；2.活性氧模型，细胞死亡、细胞应激使DAMPs、PAMPs、ATP、颗粒及晶体增加，刺激ROS的生成增加，ROS诱导可硫氧还蛋白结合蛋白从硫氧化还原蛋白上分离，激活NALP3[11]；3.巨噬细胞溶酶体模型。（二氧化硅、石棉、淀粉样蛋白、胆固醇）晶体或者微粒作为NALP3激动剂，被溶酶体吞噬，致使溶酶体损伤及细胞膜稳定性下降，溶酶体破裂，溶酶体蛋白酶外漏，特别是组织蛋白酶B及组织蛋白酶L，增加NALP3炎症小体的活化及释放[12]。

3.2 NALP6炎性小体的活化机制NALP6炎症小体作为NLRs炎症小体家族新成员。已被证实，通过介导炎症信号通路，参与感染、自发性炎症及肿瘤的发生发展，其主要表达于粒细胞、树突细胞、CD4+、CD8+T细胞、巨噬细胞等免疫细胞，并于十二指肠、回肠、结肠、肝脏等器官中高表达[13，14]。NALP6炎症小体的激活机制复杂，配体尚未完全阐明。已证实，当肠上皮细胞受损，NALP6炎症小体激活，一方面，充当“分子变阻器”，抑制TLR2/TLR4诱发的NF-KB及MAPK信号通路，抑制IL-1β、IL-18成熟及下游炎症反应，维持体内免疫稳态。此过程称为依赖炎症小体信号通路。另一方面，NALP6炎症小体参与维持肠道内微生物群组稳定并促进IL-18的分泌，从而维持肠道微生态。研究发现，在NALP6缺乏小鼠其IL-18水平明显降低，而IL-1β及caspase-1的表达则不受影响[15]，证实其过程需要IL-18的参与，且此信号通路中IL-18对修复肠粘膜及防止肿瘤形成至关重要[13]。此过程称为非依赖炎症小体信号通路。

3.3 AIM2炎症小体的活化机制AIM2炎症小体作为模式识别受体，通过识别双链DNA激发炎症反应。其中，HIN结构域识别细菌、病毒或宿主dsDNA，导致其构型改变及AIM2的寡聚化，激发N端PYD结构域募集ASC，诱发caspase-1的活化及下游的炎症效应。近年来，研究发现，AIM2的晶体结构环绕包裹dsDNA，可能是激活AIM2炎症小体的特殊方式[16]。Jin[17]发现，HIN晶体结构域与dsDNA之间的连接异常复杂，可通过带正电的HIN结构域的残留物与dsDNA糖-磷酸骨架之间的静电吸引来识别不连续特定DNA序列。其通过对DNA的识别，解除了AIM2分子内部PYD结构域及HIN结构域的受抑状态，促进AIM2炎症小体形成。

4 炎症小体与NASH

4.1 NALP3炎症小体与NASHNALP3表达于肝内皮细胞、肝星状细胞、肝实质细胞。数据显示：在人体试验，NASH患者其NALP3、ASC、capease-1及pannexin-1的基因表达均显著升高。在小鼠实验模型，NALP3炎症小体可被特异性的激活，参与控制IL-1β及IL-18在脂肪组织的成熟分泌。而在NALP3缺失小鼠，其肝脏炎症程度、纤维化程度及肝细胞死亡数较对照组明显减轻[18]。Wree et al[19]以胆碱缺乏饲料喂养小鼠4周，发现NALP3基因敲除组及野生组小鼠，均发生肝脏脂肪变。继续予胆碱缺乏饲料喂养小鼠16周，以三苯氧胺诱导小鼠NALP3表达，其与对照组均发生炎症病变，NALP3表达组小鼠炎症及纤维化程度重于野生组。这提示：NALP3不仅正向调节单纯脂肪变向脂肪性肝炎的进展，更加重炎症程度，促进纤维化的发生。众所周知，胰岛素抵抗作为肝脏的第一次打击，导致脂肪组织在肝细胞沉积，在此基础上，游离脂肪酸及肠源性内毒素血症等可诱导氧化应激及脂质过氧化，导致机体脂质代谢及免疫稳态紊乱，引发炎症级联反应，最终导致成熟肝细胞复制减少及肝细胞焦亡。Vandanmagsar[20]证实NALP3炎症小体缺失的肥胖小鼠，其胰岛素敏感性下降，更容易发生胰岛素抵抗；进一步检测IL-1β及IL-18水平发现其明显低于正常对照组。方文莉等[21]学者在小鼠模型也得到相同结论。提示NALP3-IL-1β-IL-18炎性通路可通过调节胰岛素敏感性来促进NASH的发生发展。Csak[22]研究发现，予棕榈酸刺激肝细胞，NALP3炎症小体及caspase-1表达上调。同时，可观察到单核细胞活化，表明：游离脂肪酸不仅能够上调炎症小体表达来诱发炎症级联反应，还可刺激肝细胞向周围的免疫细胞转移炎症反应以扩大炎症效应。由此可见，该炎症小体可通过诱发胰岛素抵抗、氧化应激等以正性调节NASH的发生发展过程。

4.2 NALP6炎症小体与NASH目前，就NALP6负调控肠道炎症及肠道肿瘤的相关研究较多。Chen[13]通过替换NALP6基因外显子1及外显子2抑制NALP6表达，发现其较对照组更易发生结肠炎及其相关的肿瘤。由于“肝肠对话”的存在，肠道微生态与NASH的形成息息相关。业已证实，NALP6炎症小体通过多种方式参与肠道微生态及肝肠轴的调节：1.可通过调节杯状细胞粘液的分泌来调节结肠微生物，维持肠道微生物组的稳定性；2.可通过调节组织修复过程，促进受损肠粘膜愈合，维持肠上皮完整性，从而抑制炎症及癌变。因此，有学者认为，NALP6与参与调节NASH的形成。Henao-Mejia et al[23]研究发现，在NALP6缺乏小鼠，结肠及小肠微生物菌群改变，致病菌比例增大，并通过门静脉进入肝脏，致使肝细胞中大量趋化因子及免疫细胞聚集，肝脏炎症程度增加。但Mehta[24]对45位中心性肥胖患者进行研究发现，对于存在门静脉纤维化的NASH患者，NALP6 mRNA及IL-18的表达较无门静脉纤维化的患者表达上调，NALP6炎症小体正性调控NASH及其相关纤维化形成过程，其具体机制尚未明确。因此，NALP6炎症小体的调节取向是否取决于肝脏纤维化程度尚未可知，尚需大量研究来验证。

4.3 AIM2炎症小体与NASH大量研究已证实AIM2炎症小体与病毒感染、自身免疫性疾病等密切相关[25，26]。关于其与NASH关系的研究尚少。Timea[27]学者研究发现：MCD饮食诱导NASH小鼠模型，TLR4、TLR9及AIM2、NALP3炎症小体的mRNA表达较对照组升高。进一步研究发现，在骨髓源性细胞或非骨髓源性细胞，AIM2炎症小体及NALP3炎症小体的激活依赖TLR/MyD88信号通路。研究发现，予TLR9刺激MCD饮食NASH小鼠，AIM2、NALP3炎症小体及IL-1β活化增加，炎症反应增强。综上所述表明：对MCD饮食诱导NASH小鼠模型：AIM2炎症小体表达增加，其过程涉及TLR/MyD88信号，尤其是TLR9，在其识别受体如高迁移率族蛋白（high-mobility group box 1B，HMGB1）后，显著扩大了AIM2炎症小体活化效应，加重炎症损伤。提示：AIM2体正向调节NASH的发生发展。

4.4 炎症小体下游组成成分与NASH前已述及，炎症小体可作为模式识别受体，识别PAMPs及DAMPs。从而促使前体caspase-1活化为caspase-1，caspase-1具有酶活性，又称为IL-1转化酶，主要来源于库否氏细胞。其可将前体IL-1β及IL-18活化为IL-1β及IL-18。而此二者同属于IL-1家族，其成熟分泌后可共同促进TNFα等炎性细胞因子及MCP-1等趋化因子的释放，诱发肝细胞炎症及凋亡。

4.5 Caspase-1与NASHCaspase是一种半胱天冬酶，由不活跃的发酵菌合成。可启动细胞程序，诱发炎症及细胞死亡。Caspase-1是其亚族成员之一，其活化是NASH的显著特点。研究发现，MCD饮食诱导的NASH小鼠模型，caspase-1的表达显著增加，同时，ASC mRNA水平及TNFα及MCP-1等促炎因子的表达显著增加。而在Caspase-1基因敲除小鼠，TNFα及MCP-1等促炎因子浓度降低，肝脏炎症程度亦降低[28]。此外，研究证实，caspase-1缺乏小鼠其纤维化程度较对照组降低，且无肝星状细胞的活化[29]。由此可见，caspase-1不仅正向调节NASH形成，也参与其早期纤维化的应答。

4.6 IL-1β与NASH白细胞介素-1是趋化因子家族的一种细胞因子，又称为淋巴细胞刺激因子.根据氨基酸组成不同，分为IL-1α与IL-1β两大类。IL-1β相关的研究较多，其活化需要两大信号：第一信号是通过Toll样受体或IL-1受体信号上调IL-1β的表达；第二信号来源于炎症小体的活化，即裂解的caspase-1促进IL-1β的成熟及分泌，第二信号的作用强于第一信号[30]。

多项动物实验发现，在各种饮食诱导的NASH模型中，IL-1β蛋白及mRNA水平升高。同样，IL-1β缺乏小鼠其肝脏炎症及肝纤维化程度较野生小鼠显著减轻[31]。在小鼠动物模型，予LPS刺激小鼠，不仅IL-1βmRNA水平及Pro-IL-1β表达增加，成熟IL-1β的表达也增加。此外，进一步研究发现，Pro-IL-1β在肝脏的表达并不需要外源性刺激，说明LPS可能为Pro-IL-1β产生提供第二信号[32]。

目前发现其可能机制如下：1.IL-1β调节促炎因子TNFα、MCP-1、IL-6等的活化，诱发肝细胞炎症，同时，限制脂肪细胞膨胀，导致大量脂肪组织异位，从而干扰肝脏的脂肪代谢[33]；2.IL-1β可通过刺激肝细胞表面表达脂肪生成基因DGAT2，直接增加脂肪累积；3.IL-1β参与破坏胰岛素信号，降低糖耐量及胰岛素敏感性，诱发胰岛素抵抗；4.与TLR9有协同作用，共同促进炎症反应[34]。

4.7 lL-18与NASHIL-18又称为γ-干扰素诱导因子，表达于巨噬细胞、kuffer细胞及内皮细胞，主要诱发细胞因子、粘附因子、促炎因子释放，参与下游炎症信号通路。与IL-1β相同，均属于IL-1家族，但属于不同亚型。前已述及，其活化需要caspase-1的裂解。

研究证实：以高脂饮食喂养小鼠，IL-18敲除组小鼠体重及摄食量较对照组减少，证实IL-18有增加食欲、促脂质累积的作用[35]。而在肥胖及2型糖尿病患者，IL-18确实高表达，且肥胖患者体重下降后，IL-18表达也随之降低。提示IL-18可加重肝组织的炎症损伤。亦有研究发现，在MCD饮食诱导NASH小鼠模型，IL-1β缺乏小鼠其肝脏炎症程度与野生小鼠炎症程度无明显差异。然而在IL-18缺乏小鼠，炎症程度极度恶化。此外发现，在IL-18缺乏小鼠，其肠道微生物组成类似于结肠炎时的肠道菌群，肠道细菌代谢产物增加，可通过门脉，进入肝脏，从而诱发肝脏炎症及其相关纤维化的发生[23]。提示：IL-18可参与调解肠道微生态，负调控NASH的形成。综上所述：IL-18可通过调节脂质及糖类代谢，促进NASH的形成。同时，IL-18可通过调节肠道微循环负向调节NASH的形成。目前，其综合作用的取向机制尚不完全明确。

5 展望

综上所述，各炎症小体及其下游组分对NASH的发生及发展至关重要，其各级组成部分均与NASH相关。目前，其具体作用机制及相关靶点尚未完全阐明。但伴随着相关研究的进一步深入,或可通过炎症小体各级拮抗或激动剂来抑制NASH的发生发展，为NASH的治疗提供新思路。

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（收稿：2016-07-06）

（本文编辑：郜玉峰）

Inflammasome in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis

Jia Yanhong，Li Xiangqian，Zhao Caiyan.Department of Infectious Disease，Third Affiliated Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

Zhao Caiyan，E-mail zhaocy2005@163.com

Nonalcoholic steatohepatitis（NASH）is one of the most common cause of chronic liver disease worldwide.The pathogenesis of NASH includes inflammasomes signal pathway at the base of two-hit theory.The inflammasomes are multiprotein complexes that can sense danger signals from damaged cells and stimulate inflammatory cascade，thereby aggravating liver damage. In this review，we discuss the roles of neutrophilic alkaline phosphatase（NALP3），NALP6 and absent in melanoma 2（AIM2）inflammasome signal pathway in the pathogenesis ofNASH.

Nonalcoholic steatohepatitis；Neutrophilic alkaline phosphatase 3；Neutrophilic alkaline phosphatase 6；Absent in melanoma 2

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.036

050051石家庄市河北医科大学第三医院感染病科

贾艳红，女，25岁，硕士研究生。E-mail：jiayanhonggr @163.com

赵彩彦，E-mail：zhaocy2005@163．com