D—二聚体对卵巢癌诊断价值的Meta分析

刘秋颖+沈迪

【摘要】 目的 采用Meta分析方法评价D-二聚体（D-D）对卵巢癌的诊断价值。方法 计算机检索PubMed数据库、万方数据库、中国知网数据库、维普数据库， 检索年限从2006年7月～2016 年7月， 收集关于D-D对卵巢癌诊断的相关研究文献。由2位研究者根据纳入与排除标准筛选文献、提取资料， 应用Revman5.3版软件使用QUADAS-2条目工具评价纳入研究质量， 采用Meta-Disc 1.4版软件进行Meta 分析。结果 10篇文献符合纳入标准入组本系统评价。Meta分析的结果显示：D-D的合并诊断比值比为12.692[95%可信区间（CI）：6.817， 23.628]；受试者工作特征曲线（SROC）曲线下面积（AUC）为0.8541， Q指数为0.7851。亚组分析结果显示疗前检测D-D组合并诊断比值比为27.541（95%可信区间：15.586， 48.666）；SROC AUC为AUC=0.9080；Q指数为0.8399。结论 疗前D-D水平对卵巢癌具有较高的临床诊断价值。

【关键词】 D-二聚体；卵巢癌；诊断；Meta 分析

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.05.008

Meta-analysis of diagnostic value by D-dimer for ovarian cancer LIU Qiu-ying， SHEN Di. Department of Laboratory Medicine， Tumor Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China

【Abstract】 Objective To evaluate diagnostic value by D-dimer （D-D） for ovarian cancer through Meta-analysis. Methods Research literature related to D-D in diagnosis of ovarian cancer during July 2006～July 2016 were collected from PubMed， Wanfang， CNKI and VIP databases by computer retrieval. Further literature screening and data extracting were made by 2 researchers in accordance with inclusion and exclusion criteria. QUADAS-2 entry tool in Revman5.3 software was applied to evaluate quality of included research， and Meta-Disc 1.4 software was used in Meta-analysis. Results There were 10 literature papers met inclusion criteria in evaluation. Meta-analysis showed ratio of D-D combined diagnosis as 12.692 [95%credibility interval （CI）： 6.817， 23.628]. Area under curve （AUC） of summary receiver operating characteristic （SROC） was 0.8541， and Q index was 0.7851. Subgroup analysis showed ratio of D-D combined diagnosis before treatment as 27.541 （95%credibility interval： 15.586， 48.666）， AUC of SROC as 0.9080， and Q index as 0.8399. Conclusion D-D level before treatment contains high value for clinical diagnosis of ovarian cancer.

【Key words】 D-dimer； Ovarian cancer； Diagnosis； Meta-analysis

卵巢癌在婦科肿瘤中的发病率居第3位， 但其致死率却位居首位[1]， 并且具有发病发现晚、预后差的特点， 5年生存率低于30%。若可实现早发现、早治疗， 5年生存率可高达70%～90%[2]。临床公认的卵巢癌血清学最佳标志物是糖类抗原125（CA125）， 但由于CA125对卵巢癌诊断的特异性低而假阳性率高， 其在Ⅰ期上皮性卵巢癌患者中约有50%升高， 而在进展期卵巢癌患者中为75%～90%[3]， 因此限制了其诊断卵巢癌的临床应用。近年研究发现， 恶性肿瘤患者常伴有不同程度的凝血功能异常， 而良性肿瘤这种改变不明显[4]， D-二聚体是体内高凝状态和继发性纤溶亢进的良好标志物， 其对卵巢癌的应用价值近年来也受到了重视。研究发现卵巢癌D-D水平增高， 且高D-D水平提示预后不良[5]， 但是， 卵巢癌患者D-D对卵巢癌的诊断价值的研究尚少， 结果不甚一致。本文旨在从循证医学角度应用Meta来分析D-D诊断人卵巢癌的研究， 以评价其对卵巢癌的诊断价值。

1 资料与方法

1. 1 文献检索策略 检索Pubmed、万方数据库、中文科技期刊全文数据库、中国知网数据库， 检索年限从2006年7月～2016 年7月， 关于D-D对卵巢癌诊断价值的研究。采用主题词与自由词相结合的原则， 中文检索词为D-二聚体、卵巢癌、诊断、Meta分析等； 英文检索词为D-dimer， ovarian cancer， diagnostic test ， meta-analysis等。

1. 2 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究组是卵巢癌患者且有明确的诊断标准；②对照组是健康妇女或卵巢良性肿瘤；③文献中D-D的检测方法和试剂来源明确；④研究结果中含有或可通过计算来获得的四格表数据。排除标准：①无明确诊断金标准；②小样本（<15例， 非原始研究） ③研究结果中未含有或不能通过计算可得四格表数据；④排除研究原发其他部位转移到卵巢的肿瘤；⑤重复发表。

1. 3 资料提取与评价 由2位评价人员独立进行数据提取和质量评价并对各自所得结果进行比对， 直接获取或通过计算获得四格表数据：真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）和真阴性（TN）。用QUADAS-2作为质量评价工具来评价文献的质量。

1. 4 统计学方法 用Meta-Disc1.4软件和Review Manager 5.1软件进行统计学处理， 检验水准α=0.1。Meta分析包括：①阈值效应分析；②异质性分析；③Meta回归分析；④绘制SROC， 计算AUC及Q指数；⑤亚组分析。

2 结果

2. 1 纳入文献基本情况 初检获得文献51篇， 根据纳入和排除标准删除明显不符合标准的文献后， 剩下10篇文献[6-15]。见表1。

2. 2 文献质量评估 采用Revman5.1软件使用QUADAS-2条目对纳入文献进行质量评估。见图1。

2. 3 统计学分析结果

2. 3. 1 异质性检验

2. 3. 1. 1 阈值效应检验 spearman相关系数r=0.407， P=0.243， 提示不存在明显的阈值效应及其引起的异质性。

2. 3. 1. 2 非阈值效应检验 以诊断比数比探讨非阈值引起的异质性， 每一研究的诊断比数比与合并诊断比数比并不沿同一直线分布， 同时Cochran-Q=40.47， P=0.0000， 表明存在非阈值效应引起的异质性。

2. 3. 2 Meta回归 因上述结果证实研究间确实存在异质性， 用Meta分析探讨异质性来源， 主要是与研究有关的复合变量（如对照组、年龄、检测方法、检测时间、临床分期等）， 结果显示明确疗前D-D检测组的精确性要比未明确疗前D-D检测组的精确性高3.15倍（RDOR=3.15， 95%Cl：0.89， 11.13， P=0.0692）， 提示研究间的异质性可能与样本是否为疗前检测有关。

2. 3. 3 合并统计量

2. 3. 3. 1 拟合SROC曲线 AUC=0.8541；Q指数=0.7851；合并诊断比数比为12.692（95%可信区间：6.817， 23.628）， 提示D-D对卵巢癌的诊断有高度的准确性；但是合并诊断比数比（Heterogeneity chi-squared=40.47， P=0.000）合并灵敏度（Heterogeneity chi-squared=83.01， P=0.000）和合并特异度（Heterogeneity chi-squared=95.09， P=0.000）均提示有高度异质性。

2. 3. 3. 2 亚组分析 因Meta回归结果显示， 异质性产生的原因可能与是否为疗前D-D检测有关， 所以将明确为疗前D-D检测的文献进行亚组分析， 拟合SROC曲线：AUC为0.9080；Q指数为0.8399；合并诊断比数比为27.541（95%可信区间：15.586， 48.666）， （Heterogeneity chi-squared=5.28， P=0.152）， 提示研究间不存在异质性， 所以采用固定效应模型合并， 诊断比数比结果。亚组分析结果显示AUC值与Q指数均高于亚组分析前， 提示疗前D-D检测对卵巢癌诊断的准确性更高。

3 讨论

卵巢癌因其发病隐匿， 早期症状不明显， 大约有70%诊时已是晚期， 且卵巢癌晚期的5 年生存率仅约30%， 而早期的5年生存率可达70%～90%。因此， 早期诊断卵巢癌对患者的预后非常重要。近年来越来越多的研究表明， 健康人群与良、恶性肿瘤患者之间D-D水平存在显著差异， 恶性肿瘤患者D-D水平与恶性肿瘤的分期、转移、临床进展和预后密切相关[16]。但是， 国内外关于D-D对卵巢癌的诊断价值研究尚少。

本研究为D-D对卵巢癌诊断价值的Meta分析， 通过纳入与排除标准， 共有10篇文献入选， QUADAS-2评分结果显示多数为高质量文章， 且均有明确或可通过计算得到的敏感度和特异度， 合并诊断比值比为12.692， 提示D-二聚体对卵巢癌的诊断有高度的准确性， 但灵敏度、特异度、合并诊断比值比均存在高度异质性， Meta分析结果显示研究的异质性来源可能为是否明确为疗前D-D检测， 因此将明确为疗前检测的文章进行亚组分析， 亚组分析结果显示合并诊断比值比为27.541， 且AUC值与Q指数均高于亚组分析前， 提示疗前D-D检测对卵巢癌诊断的准确性更高。

本文研究也存在局限性， 纳入Meta分析的文献仅为10篇， 原始研究的数量太少， 异质性大， 且影响了异质性分析， 结果不稳定；同时纳入的文献均为电子检索， 并未进行手动搜索， 可能导致灰色文献的缺失。

Meta分析结果显示治疗前D-D水平的测定对于卵巢癌的临床诊断有较高的SROC AUC和Q指数， 可作为临床辅助诊断卵巢癌的有效工具。

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