温阳法深度缓解炎症性肠病的临床研究＊

郭留霞

（郑州市惠济区人民医院 郑州 450044）

炎症性肠病是一种慢性非特异性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's Disease，CD）。IBD的发病存在明显的种族和地域差异，以往的统计学数据显示出欧洲、北美地区发病率较高，因此也被认为是“西方疾病”[1]。然而，近十年来，中国IBD的发病率上升了20-25倍[2]，其不断攀高的增长趋势受到医学界的广泛关注。

IBD的临床表现多种多样，缺乏特异性，主要表现为腹痛、腹泻。多数病人起病隐匿，早期患者仅仅表现为腹痛、腹泻和体重减轻导致延误诊治；也有少数病人起病急骤，易误诊为急性阑尾炎、肠梗阻等。其病程长短不一，有终生复发的倾向。有文献报道显示，中国炎症性肠病患者的手术率为33.2%，经过肠段切除吻合术后1年、5年、10年和30年累计手术率分别为16.6%、35.4%、53%和 94.5%[3]。另有调查显示，15-30岁的群体是IBD易发人群[4]，这意味着处于青壮年时期的人更容易受到该病的困扰。IBD早期诊断不理想、病情缠绵易复发、治疗效果不满意等因素严重困扰着患者的生活质量，同时也给家庭和社会造成了巨大的经济负担。随着中医药理论及临床的发展，中医药从整体出发，辨证论治，通过多学科的交叉治疗丰富了IBD的治疗思路[5,6]。近年来，本院在应用温阳法治疗脾肾阳虚型IBD取得良好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月-2016年10月在本院门诊及住院部接受治疗的脾肾阳虚型IBD患者，共计86例。按照随机数字法，将患者分为对照组和治疗组，每组43例。所有患者均经实验室检查、临床主诉以及症状体征、医师中医辨证分型后符合脾肾阳虚型IBD诊断标准，并签署知情同意书。对照组与治疗组基线资料在年龄、性别等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2 诊断标准

1.2.1 纳入标准

患者年龄≥18岁，基本情况符合2012年中国消化病大会《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[7]，并符合以下诊断标准：临床表现：腹痛、腹泻、食欲不振，可见血便，体重下降、乏力纳差；结肠镜检查：镜下可见非连续性病变、纵行溃疡和卵石样外观等；病理检查：见非干酪样坏死性肉芽肿、固有膜炎症细胞呈局灶性不连续浸润、裂隙状溃疡、阿弗他溃疡等状态。

1.2.2 中医证型诊断标准

参照朱文锋《中医诊断学》[8]及田德禄《中医内科学》[9]中腹痛、泄泻、痢疾等篇章中相关内容，制定IBD脾肾阳虚证的诊断标准：主症：腹痛、腹泻、脓血便；次症：下腹冷痛、喜温喜按、畏寒肢冷、大便溏稀、面色无华或晄白、纳少；舌脉：舌淡胖或有齿痕、苔白滑或薄白，脉沉。

1.2.3 排除标准

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

给予口服美沙拉嗪缓释片/颇得斯安（辉凌国际制药有限公司，批号：20130391，规格：0.5 g/包）每次1.0 g，4次/日。

1.3.2 治疗组

谢晖案判决书显示，他的落马系群众举报的结果。2013年6月，谢晖离开了其工作27年的监狱劳教系统，调任新疆自治区公安厅党委委员、副厅长。然而两年来，谢一直陷于举报风波中，被监狱民警联名举报。2013年到2014年，有两份实名举报信直接寄往新疆维吾尔自治区纪委和自治区检察院，称谢晖强行插手监狱系统所有工程项目，让其亲戚、朋友、关系户从中捞金，自己收受“好处费”。并参与房产腐败，致使新疆监狱局民警集资建房集资款被骗。举报内容之详实，令自治区纪委领导深感震惊。

给予美沙拉嗪缓释片，每次1.0 g，4次/日，同时加用温阳方治疗，该复方组成为熟地黄30 g，鹿角胶10 g，麻黄2 g，干姜2 g，茯苓9 g，补骨脂10 g，肉豆蔻12 g，木香9 g，粳米15 g，白芥子6 g，生甘草3 g，水煎150 mL；早晚分服，两组患者均治疗12周。

1.4 观察指标

1.4.1 临床症状

观察两组患者治疗前后临床症状改善情况：①痊愈：疼痛主症完全消失，无其它不适感，3个月内未复发；②显效：临床疼痛症状大部分消失，无明显不适感，3个月内未复发；③有效：临床疼痛症状减轻，轻微不适感，3个月内临床症状复发；④无效：达不到临床有效标准。总有效率计算公式如下：

表1 脾肾阳虚型炎症性肠病患者一般资料（n=43）

总有效率=（治愈＋显效）/总例数×100%。

1.4.2 结肠黏膜

结肠镜下观察结肠黏膜改善情况：①痊愈：镜下显示肠黏膜病变部位已基本趋于正常；②显效：镜下显示肠黏膜病变部位有较大好转，黏膜可见轻度炎症糜烂；③有效：镜下显示黏膜病变稍有好转；④无效：电子肠镜检查结果示黏膜病变较前无改变或者进行性加重。

1.4.3 中医证候改善情况

观察治疗前后中医证候改善，需按照《中药新药临床研究的指导原则》[10]对两组患者治疗前后主要症状（腹痛、腹泻、脓血便）进行评分。

1.4.4 肠道菌群数量

取患者治疗前后新鲜粪便0.5 g，稀释至10-8，取10 μL进行接种，其中大肠杆菌、肠球菌采用需氧培养基培养，乳酸杆菌、双歧杆菌采用厌氧培养基培养，37℃培养48 h后，计数菌落数。细菌经革兰氏染色，进行生化鉴定，计算每克粪便所含菌群的数量（CFU/g），结果以对数形式表示。

1.4.5 血清生化指标

在治疗前后清晨，抽取患者空腹静脉血4 mL，检测的生物学指标包括白细胞计数（White Blood Cell Count，WBC）、血沉（Erythrocyte Sedimentation Rare，ESR）、C-反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）和血清总蛋白（Total Serum Protein，STP）；采用ELISA法检测炎症相关因子NO、TNF-α、IL-17以及IL-23的水平。

1.5 统计学处理

采用SPSS21.0软件进行统计分析。计量资料结果以均值±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料采用x2检验，结果以例数或百分比表示；以P＜0.05衡量患者治疗结果数据差异有统计学意义。

2 实验结果

2.1 各组患者治疗后临床症状的观察

两组患者在进行相应治疗后均没有无效病例。治疗组中痊愈例数、显效例数以及有效例数疗效均明显高于对照组，结果具有统计学意义（表2）。

表2 两组临床疗效比较（n=43）

2.2 各组患者治疗前后肠黏膜的疗效比较

治疗组中痊愈例数以及有效例数疗效均明显高于对照组，结果具有统计学意义（表3）。

表3 两组患者治疗前后肠黏膜的疗效比较（n=43）

2.3 各组患者治疗前后中医症状积分的比较

治疗前两组患者的中医症状积分比较均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在进行相应治疗后，与对照组相比较，患者主要中医症状积分均有显著下降，具有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 患者治疗前后中医症状积分比较（±s，n=43）

表4 患者治疗前后中医症状积分比较（±s，n=43）

注：与对照组治疗前比较，*P＜0.05；与治疗组治疗前比较，▲P＜0.05，下同。

2.4 两组患者治疗前后肠道菌群数量比较

治疗前，两组患者的肠道菌群数量差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，与对照组相比较，患者肠道中大肠杆菌、肠球菌数量明显降低、双歧杆菌与乳酸杆菌与治疗前明显升高。大肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌以及乳酸菌数量与对照组相比有差异（P＜0.05），详见表5。

表5 两组患者治疗前后肠道菌群数量比较（±s，n=43，CFU/g）

表5 两组患者治疗前后肠道菌群数量比较（±s，n=43，CFU/g）

2.5 两组患者治疗前后血清生化指标比较

治疗前两组患者的各生化指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者的各项指标均较治疗前显著改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗组改善情况优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表6。

表6 两组患者治疗前后血清生物学指标比较（±s，n=43）

表6 两组患者治疗前后血清生物学指标比较（±s，n=43）

2.6 两组患者治疗前后炎症相关因子比较

治疗前两组患者的各炎症因子差异均无统计学意义（P＞0.05）。ELISA法定量结果显示，对照组和治疗组治疗后IL-17、IL-23含量明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组相比，治疗组治疗后血清中IL-17、IL-23水平明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表7。

表7 两组患者治疗前后IL-17、IL-23水平的比较（±s，n=43，pg/mL）

表7 两组患者治疗前后IL-17、IL-23水平的比较（±s，n=43，pg/mL）

3 总结与讨论

IBD在中医古籍中并无特定病名。由于其临床症状多样化，将其归属于腹痛、泄泻、痢疾、肠痈、肠结等范畴，多认为其病因病机是由感受外邪、饮食不节、情志失调、脏腑亏虚等引起的本虚标实、虚实夹杂之证。张介宾言：“泄泻之本，无不由于脾胃，肾为胃关，开窍于二阴，今肾中阳气不足，则命门火衰”。在其《景岳全书·泄泻》中指出：“久泻无火，多因脾肾之虚寒也”[11]。李中梓治泄九法中提到：“肾主二便，真阳寓焉，故积虚者必挟寒，脾虚者必补肾。”认为泄泻这一类疾病多因年久不愈，中气渐虚，中虚则泻不易止，泻不止则中愈虚，中阳势微，则寒从中起，阴寒下沉，必伤及肾阳，而致脾肾俱虚[12]。可见，IBD是由太阴脾虚日久累及少阴肾阳，其病机要点是脾肾阳虚为本，湿热聚生，毒邪蕴结为标，而在治疗时应抓其本，以温肾暖脾，注重升发阳气为主要治疗原则，正所谓：“澄其源而流自清，灌其根则枝乃茂”。这一点不仅在古籍中体现，现代医家也意识到温补脾肾对IBD的重要性。蔡淦[13]认为“脾虚清阳不升，中气下陷，下利无度，脾阳虚损，则病情缠绵难愈；脾病及肾，致脾肾两虚，阳气衰微”，并提出IBD的病机当遵从叶天士“脏阴有寒，腑阳有热”的理论，脾肾虚寒为本，大肠湿热为标，属寒热虚实错杂之证。苏婷[14]等认为，IBD的病机以阳虚为本，寒邪为主要病因。王彦斐[15]等运用以温阳化痰为组方原则的阳和汤治疗脾肾阳虚型克罗恩病，结果发现联合阳和汤组比单用美沙拉嗪疗效好。林章根[16]采用自拟温阳愈疡汤治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎取得良好效果，临床总有效率高达89.2%。郭宇浩[17］]等采用阳和汤合四神丸治疗21例溃疡性结肠炎，结果有效例数达20例，有效率95.2%。中医辨证论治，通过复方的整体调节，在IBD的治疗中发挥了独到的优势[18]，众多研究都为温阳法治疗炎症性肠病提供了重要支持和依据。

本研究所用方剂以温补脾肾为立方原则。泄泻为本方主证。脾主运化水谷，脾的健运，有赖肾阳温煦，肾阳不虚，二便才能保持正常，此即肾司二便的道理。如果肾阳虚衰，不能上温脾胃，脾胃所运化的水谷精微多不化生为精，清阳不升，浊阴不降而生此证。方中重用熟地黄以滋阴补血，鹿角胶温肾助阳，二药相伍，则鹿角胶得补阴之熟地黄而有充足的物质基础供其化生；熟地黄得补阳之鹿角胶才生化有机，即亦阳无阴则无以生，阴无阳则无以化之意。补骨脂温补肾阳、麻黄宣通阳气，二药意在帮扶脾肾阳气的升发，恢复二脏功能；茯苓、粳米、甘草健脾和胃；干姜温胃和中，肉豆蔻温胃涩肠，木香畅其气机。诸药合用，从三个方面考虑，一是振奋阳气，二是健运脾气，三是固涩肠道。三法同治，才合此证机理[19]。

人体消化道在正常生理状态下内含有300多种细菌，肠道共生菌在机体免疫调节、营养吸收、维持消化道微生态系统中起到关键作用。肠道细菌稳态失衡不仅能够诱发肠道炎性反应性疾病，而且与肠道黏膜之间反应通路的异常激活还会造成肠道肿瘤的发生[20]。IBD患者临床特征表现为炎症反应导致的肠黏膜充血水肿，患者出现腹痛、腹泻、发热、血沉加快、血液中的炎性细胞数量增多等表现，而且出现这些表现时患者多处于IBD的急性发作期。血清CRP是机体受到炎症刺激时由肝脏合成的急性相蛋白，炎症反应时血沉以及清蛋白都是评价IBD疾病活动及严重程度的一项重要指标。因此，临床用血液生物学指标对IBD者肠壁损害情况进行判断，同时也是治疗效果的判断指标[21]。IL-17/IL-23轴作为最主要的促炎细胞因子，在IBD的发生发展中起到重要作用。IL-17是由辅助T细胞17分泌的一种促炎因子，它可诱导中性粒细胞向炎症局部聚集，引发炎症反应，增强细胞渗透性，并促进其他炎性细胞因子及趋化因子的产生，通过这些细胞因子以增强炎症细胞因子和相关化学增活素来触动多条炎症通路，导致组织损伤[22]。

现代医学对IBD最初的治疗目标着重于改善症状，以达到缓解临床症状的目的。但是，研究发现临床越来越多症状得以缓解的患者在肠镜下检查时，黏膜改善情况实际并未“缓解”，可见IBD的治疗目标已经不能局限于临床缓解。为了更好地实现对IBD的监测与评估，Rutgeerts[23]等于2009年将患者临床缓解与黏膜愈合综合在一起，提出炎症性肠病治疗的新目标：深度缓解。这一新目标强调了IBD真正的治疗诉求应该包括临床、内镜及组织学的缓解。IBD患者经过规范、合理、科学、有效的治疗干预后，可以实现临床主要症状的消失，已经出现的肠道损伤以及组织学上的炎症可基本消退，病情发展风险控制到最低程度，保证较低的复发率[24]。本研究结果显示，治疗组IBD患者取得良好治疗效果，临床总有效率达到95.3%，高于对照组（90.6%）。两组患者治疗后较治疗前中医症状积分明显降低，且治疗组改善程度优于对照组（P＜0.05）。在缓解症状的同时，结肠镜下观察两组患者，明显可见该治疗方法有促进结肠黏膜愈合的作用。进一步检测两组患者治疗前后肠道菌群变化发现，生理性细菌乳酸杆菌与双歧杆菌，在治疗后有所下降；相反的，条件性致病菌大肠杆菌、肠球菌在经过治疗后则有所增加。其中，在应用温阳法治疗后，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。经过相应治疗后两组患者的血清生物学指标WBC、CRP、ESR显著降低，ALB显著上升，与治疗前比较具有统计学意义（P＜0.05），其中治疗组改善情况优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。ELISA结果显示，两组患者在治疗后IL-17、IL-23水平明显低于治疗前，且治疗组比对照组降低更为明显，说明温阳法通过调节IL-17、IL-23炎症因子减轻IBD的免疫损伤。同时，对比治疗前后肠道菌群变化，发现大肠杆菌、肠球菌与炎性细胞因子之间呈正相关，乳酸杆菌、双歧杆菌与其呈负相关。

综上所述，温阳法不仅对脾肾阳虚型IBD患者有治疗效果，而且缓解临床症状，减轻中医证候积分，还可通过促进黏膜愈合，改善肠道菌群，影响IBD发作时血清生化指标，以及影响免疫功能，多途径、综合作用以达到深度缓解IBD的目的。

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