益气活血化痰法对慢性阻塞性肺疾病急性期患者肺功能及凝血的影响＊

刘晓晨，王善全，马兴民，申洪波

（1.山东省临朐县人民医院呼吸内科 临朐 262600；2.山东省潍坊市中医院周围血管病科潍坊 261041；3.北京大学第三医院中医科 北京 100191）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种持续性、进行性以气流受限为特征的呼吸道疾病，其发病率在40岁以上的人群为10%，严重威胁中老年人的身体健康[1]。COPD的病因及发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明，可能与氧化应激、炎症反应等有关[2]。国外相关研究认为，COPD患者常存在凝血功能异常，血液呈高凝状态，易形成肺内微血栓，进而进一步加重病情[3]。中医研究认为，COPD患者常存在肺、脾、肾的气虚，三者均可导致津液内停，痰浊内生，影响气机调达，日久气病及血，而成瘀血，因此认为血瘀是COPD的主要病理环节[4]。目前对于COPD的治疗，主要以西医抗炎、化痰、平喘等治疗为主，但临床疗效差异较大。中医则通过对患者进行辨证施治，针对不同类型的患者，进行不同的治疗，较西医治疗有明显优势，虽然中医在治疗COPD中有独特的优势，但很多中医专家对于祖国医学的推广重视不足，相关中医临床治疗报道很少。血浆纤维蛋白原、D-二聚体可反应机体的凝血功能，中医应用益气活血法治疗COPD中多对症状改善情况进行报道，但对于凝血功能的变化及机制研究较少。为此，本研究通过对COPD急性期血瘀证的患者进行观察，研究中医益气活血化痰法对患者血浆纤维蛋白原、D-二聚体的影响，同时观察其在改善患者肺功能中的作用，为COPD的中医临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性选取2015年10月至2017年7月在山东省临朐县人民医院就诊且符合血瘀证的174例COPD急性期患者，所有患者经我院医学伦理委员会批准，并由患者或其家属签署知情同意书。COPD急性期血瘀证诊断标准参照中华中医药学会《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》（2011版）[5]。排除重症监护室内重症COPD患者；肿瘤患者；凝血功能障碍者；严重肝肾功能不全者；心力衰竭者，支气管哮喘、支气管扩张患者。所有入选者随机分为对照组和研究组，每组各87人。两组患者在年龄、性别比、吸烟史、病程时间、体质指数（Body Mass Index，BMI）等一般资料比较，差异无统计学意义。（表1）

表1 两组患者一般资料比较

1.2 研究方法

所有入选者均于治疗前后行肺功能检测，同时行血浆纤维蛋白原、D-二聚体、血气分析测定。肺功能检测采用健桥医疗电子有限责任公司的FGY-200肺功能检测仪进行，观察指标包括：FEV1、FEV1/FVC%。血浆纤维蛋白原测定采用凝固法测定，D-二聚体测定采用免疫比浊法，仪器为赛科西德全自动血凝仪。血气分析采用雅培STAT 300血气分析仪进行，记录患者动脉血氧分压（PaO2）及二氧化碳分压（PaCO2）。

然后分组进行治疗，对照给予常规西药治疗，包括止咳化痰、解痉平喘、氧疗及对症营养支持治疗。研究组在常规西药治疗基础上加用益气活血化痰法基本方（黄芪10 g、贝母10 g、水蛭6 g、广地龙6 g等），每日1剂，疗程2个月。于治疗结束后再次行肺功能、纤维蛋白原、D-二聚体检测，建立患者健康档案并记录数据。

1.3 疗效评定

根据两组患者治疗后咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状改善情况及肺部听诊等体征变化，依据《临床疾病诊断依据治疗好转标准》对患者进行疗效判定[6]。分为显效、有效、无效。

表2 两组患者疗效比较

1.4 统计学分析

采用SPSS17.0对数据进行统计分析，计数资料采用卡方检验。计量资料用±s表示，治疗前后组内比较，采用配对样本t检验。组间比较采用独立样本t检验。相关性研究采用Pearson相关性分析进行。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的疗效比较

如表2所示，对照组患者显效30例，有效39例，总有效率79.3%。研究组患者显效36例，有效47例，总有效率95.4%。两组比较，χ2=2.69，P＜0.05，差异有统计学意义。

2.2 血浆纤维蛋白原、D-二聚体与PaO2的Pearson相关性分析

为明确血浆纤维蛋白原、D-二聚体与COPD的相关性，本研究对174例COPD急性期患者治疗前后血浆纤维蛋白原、D-二聚体表达数值同PaO2结果进行Pearson相关性分析，结果如图1、图2所示，血浆纤维蛋白原与PaO2呈密切负相关（r=-0.79，P＜0.05）。D-二聚体表达水平与PaO2呈密切负相关（r=-0.84，P＜0.05）。

2.3 两组患者治疗前后纤维蛋白原、D-二聚体、PaO2及PaCO2比较

通过表3可知，治疗前两组患者各项指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），上述指标治疗前后组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中研究组患者纤维蛋白原、D-二聚体下降程度及PaO2升高水平明显优于对照组（P＜0.05）。

图1 血浆纤维蛋白原与PaO2的相关性散点图

图2 D-二聚体与PaO2的相关性散点图

表3 两组患者治疗前后纤维蛋白原、D-二聚体、PaO2及PaCO2比较（±s）

表3 两组患者治疗前后纤维蛋白原、D-二聚体、PaO2及PaCO2比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

2.4 两组患者治疗前后肺功能比较

通过表4可知，治疗前两组患者肺功能比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗前后组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中研究组患者肺功能改善情况明显优于对照组（P＜0.05）。

表4 两组患者治疗前后肺功能改善情况比较（±s）

表4 两组患者治疗前后肺功能改善情况比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

3 讨论

COPD 属于中医学“肺胀”、“喘证”、“痰饮”等范畴，发病部位首先在肺，外邪入侵，发为咳喘，然后可导致脾和肾的亏虚[7]。肺虚则水道不通，津液停而痰浊生；脾失健运，津聚而痰生；肾虚不能蒸化水液，三者均可导致津液内停，痰浊内生，有形之邪必碍无形之气，影响气机调达，日久气病及血，而成瘀血，因此瘀血是COPD的主要病理环节[8]。其特点为：本虚标实。本虚以肺、脾、肾虚损为主，标实以痰瘀阻为主[9]。中医症候学认为COPD是肺气虚、脾气虚、肾气虚逐步发展的过程。《血证论》中描述“须知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血则痰水自消”。因此COPD发病的重要机理为气虚、血瘀、痰阻[10]。因此本研究采用了益气活血化痰方，采取标本兼治的方法对COPD急性期血瘀证患者进行治疗。在本方中黄芪能补气益肺固表；贝母则能润肺化痰、开郁宁心；水蛭具有破血活瘀散结作用；广地龙可宣肺化痰、通络平喘。实验结果表明：研究组患者血浆纤维蛋白原、D-二聚体表达水平较对照组明显降低，说明益气活血化痰方可明显改善患者的血瘀状态。在肺功能改善方面，研究组患者肺功能改善情况明显优于对照组（P＜0.05）。在疗效方面，对照组患者总有效率为79.3%。研究组患者总有效率为95.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果表明，益气活血化痰方可有效的缓解COPD急性期血瘀证患者的咳嗽、咳痰等症状，改善患者肺功能及体内的高凝状态，降低纤维蛋白原及D-二聚体含量，疗效显著。

大量研究表明，COPD患者存在气道阻力异常，并与病情的严重程度呈正相关。其具体机制尚不明确，可能与机体缺氧、感染等因素有关[11]。气道阻力增加不仅能使患者肺功能降低，还会使机体炎症因子大量表达，损伤血管内皮，使机体凝血纤溶系统出现异常，导致微血栓形成[12]。有研究证实，COPD患者发生深静脉血栓、肺栓塞及心脑血管意外的风险较正常人群显著增加[13]。血浆纤维蛋白原和D-二聚体是目前临床上常用的反应凝血功能的重要指标。纤维蛋白原是纤维蛋白的前体，由肝脏产生，可溶于血液。在凝血酶的作用下可转化为不溶于血的纤维蛋白，促使血液凝固。研究表明，COPD急性期患者呼吸道阻力越大，其纤维蛋白原含量就越高，而PaO2则越低[14]。有研究发现，当COPD患者体内纤维蛋白原不断升高时，其死亡率也随之增加[15]。Ongay等[16]对30例COPD患者治疗前后纤维蛋白原进行了相关研究发现，当患者血浆纤维蛋白原升高时，患者二氧化碳分压也随之升高，相反，氧分压却随之降低，证明COPD急性期患者血浆纤维蛋白原与低氧血症、高碳酸血症存在密切关系。在本研究中，我们通过Pearson相关性分析同样发现血浆纤维蛋白原与PaO2呈密切负相关（r=-0.79，P＜0.05），也证实了上述理论。在COPD急性期，患者血浆纤维蛋白原大量增加，可使血液出现高凝状态，促使肺内微血栓形成，进一步加重组织缺氧，同时还会造成气道阻力增加，继发肺动脉高压、肺源性心脏病甚至出现弥漫性血管内凝血等，这也是COPD急性期患者死亡率上升的重要原因[17]。对于COPD急性期患者血浆纤维蛋白原增加的原因主要有：①COPD患者缺氧和二氧化碳蓄积，PH明显降低，小动脉痉挛收缩，微小静脉血液瘀滞，继发血管内皮损伤，促使纤维蛋白原增加；②COPD急性期患者由于炎症反应，导致巨噬细胞、中性粒细胞等异常聚集，激活T淋巴细胞，促使肝脏细胞表达纤维蛋白原的基因被激活，引起体内纤维蛋白原增加；③由于COPD患者肝肾功能受损，纤溶酶生成减少，促使纤维蛋白原降解减少[18]。大量研究证实，血浆纤维蛋白原可作为反应COPD患者气道进行性炎症的标记物存在。因此，对COPD患者早期进行纤维蛋白原的测定，有助于了解病情及判断预后。

D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，是机体凝血和纤溶过程的标志物。其含量升高表明机体存在高凝状态和纤溶亢进。D-二聚体升高多见于某些血栓性疾病，比如：肺栓塞、下肢静脉血栓等，此外，创伤、感染、癌症等也会引起D-二聚体的异常升高。近年来，有报道指出在COPD急性期患者中，存在D-二聚体异常升高现象[19]。另有研究发现，COPD急性期患者D-二聚体表达水平高于稳定期患者，稳定期患者高于健康对照组（P＜0.01），因而认为D-二聚体与COPD病情严重程度呈正比[20]。也有学者认为D-二聚体与COPD无明显相关性，而与患者的年龄呈正比[21]。在本研究中，我们发现两组患者在年龄、性别等一般资料比较中无明显差异，而通过进行Pearson相关性分析发现：D-二聚体表达水平与PaO2呈密切负相关（r=-0.84，P＜0.05），表明D-二聚体含量与COPD关系密切。COPD患者体内D-二聚体升高的机制可能与炎症、感染、组织缺氧等导致微血栓形成有关。

综上，本研究认为，COPD发病的重要机理为气虚血瘀痰阻。应用益气活血化痰方，可明显降低患者血瘀状态，改善患者肺功能，提高疗效。血浆纤维蛋白原和D-二聚体表达水平与COPD关系密切。可用于对COPD病情的评估及预后指导。

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