中药基于调节神经递质的抗抑郁作用机制研究进展＊

任伟光，黄世敬，吴玉林,2，张翠英

（1.中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2.河南中医药大学研究生学院 郑州 450003）

抑郁症是由多种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍或情感性障碍，以显著而持久的心境低落、言语减少、思维迟缓、动作迟缓为主要临床特征[1]。据统计抑郁症到2020年可能成为影响人类健康的第二大类疾病，仅次于心脏病。抑郁症是遗传和环境因素共同引起的，但抑郁症发病确切的病因病理机制尚无统一的定论，关于抗抑郁的各种理论和假说较多围绕神经生物化学方面进行研究，且抗抑郁药物的研发也主要基于对神经递质系统的调控。目前研究较多的抑郁症机制普遍认为是诱发中枢5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关[2]。抗抑郁药物的研发也从第一代的三环类、单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药物到第二代的基于单胺类神经递质摄取和释放及相应受体调节方面的药物，以及随着氯胺酮等起效较快的新靶点的抗抑郁药物[3]。抗抑郁药物的发展一般遵循单胺类神经递质调节的设计策略。中药及其提取物、中药复方具有药效成分多元化、多效应及多靶点的特点，在抗抑郁临床应用及药物研发方面具有独特的优势[4]。近年来中医药在抑郁症方面开展了广泛而深入的研究，并在临床运用中取得了良好的疗效。本文就调节神经递质机制及有关中药抗抑郁研究现状进行综述，为中医药在抗抑郁方面更好的进行临床应用及药物研发提供参考。

1 与抑郁症相关的神经递质

抗抑郁相关的研究机制、假说多集中于脑内中枢神经递质的调节。抗抑郁药物的研发也多基于单胺类神经递质的摄取以及受体调控。目前研究较多的神经递质有单胺类神经递质如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA），以及氨基酸类神经递质及肽类神经递质。

1.1 单胺类神经递质

1.1.1 5-羟色胺

Coppen首先提5-HT假说，指出抑郁症的发病是由于中枢神经系统中5-HT释放减少，突触间隙含量下降导致的相对缺乏[5-6]。现代临床研究发现抑郁症发生机制可能不仅与5-HT水平的低下有关，也与5-HT受体等数量和功能降低有关[7]。目前已知人类至少有七种5-HT受体，并有多种亚型，大量研究证实5-HT1A、5-HT2、5-HT3、5-HT6和5-HT7受体与抑郁症的关系更为密切，每一种受体在抑郁症发展过程中的作用也不相同[8]。研究表明抑郁情绪会影响5-HT受体活性，而5-HT1A受体的表达提高会增加抑郁症的患病率和自杀率[9]。

1.1.2 去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）

Schildkraut首次提出抑郁症发生是由于中枢神经系统去甲肾上腺素不足所致，反之则引发躁狂症[10]。随后对于NE及其代谢产物，3甲氨基、4羟苯乙三醇的研究证实了去甲肾上腺素学说的科学性[11]。NE功能不足会引起抑郁症，但最新研究也有发现抑郁症患者血浆中的NE含量反而较高，这种现象可能的解释是抑郁症中枢NE能低下时，外周NE能脱抑制性增加，通过上调脑内NE水平，达到抗抑郁抗焦虑的作用[12]。

1.1.3 多巴胺（Dopamine，DA）

Randrup于1975年首次提出DA可能参与抑郁症的发病过程[4]。多巴胺是中枢神经系统中最重要的儿茶酚胺类神经递质之一，主要参与大脑的认知功能、运动功能、神经内分泌、调整精神情绪功能等生理病理的调控过程。研究发现DA在调节突触可塑性方面具有重要的作用，而抑郁症患者的DA系统功能低下[13]。使用DA激动剂可以强化抗抑郁药的治疗作用，而使用DA拮抗剂则弱化抗抑郁药物的治疗作用[14]。

1.2 肽类神经递质（neuropeptide）

神经肽是一类内源性调节作用的活性肽，具有调节情绪、睡眠、学习、记忆、应激反应、免疫等作用，与抑郁症的发生关系密切[15]。研究发现抑郁症病人脑脊液中神经肽水平较正常人明显偏低[16]。目前关注较多的神经肽有P物质和神经肽Y。P物质是一种脑肠肽类的激素样物，抑郁症患者脑脊液和血浆中P物质水平升高，静脉输入P物质可导致人与抑郁症相似的情绪、睡眠及内分泌指标的改变[17]。神经肽Y是主要分布在边缘系统和神经内分泌系统，以海马区浓度最高。神经肽Y的含量与抑郁症的病程长短有关，其异常表达可能是抑郁症发作的重要机制[18]。

1.3 氨基酸类神经递质

氨基酸类包括谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GA⁃BA）、天冬氨酸（ASP）等。谷氨酸是脑内含量最高的一种兴奋性神经递质，研究表明抑郁症与中枢及外周血中谷氨酸含量升高有关[19]。γ-氨基丁酸是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，与抑郁、焦虑、精神分裂等精神障碍疾病密切相关[20]。随着氨基酸类神经递质的发现，为抗抑郁药物的研发提供新的靶点和方向。

2 中药及其复方抗抑郁研究

中药及其复方在抗抑郁方面研究较为广泛和深入。相对于西药的临床效应滞后及副作用大等缺陷，中药及其复方具有多成分、多靶点、多效应、毒副作用小、协同作用强和整体调节的特点，在抗抑郁治疗方面具有独特的优势[21]。目前对于中药单味药、中药提取物、中药主要有效成分、中药复方等在抗抑郁的药理作用方面的研究较多。研究较多的化学成分如多酚类、黄酮类、皂苷类、多糖类及生物碱类等成分均对抗抑郁中具有广泛的临床应用[22-27]。中药及其提取物对抗抑郁的研究多集中于中药的主要有效成分的药效基础，如甘草、厚朴、柴胡、石菖蒲、黄精、金钗石斛、银杏叶等[28-39]。中药复方在抗抑郁方面的研究更能体现中医药多效应、多成分、多靶点的特色。研究较多的中药复方包括安神补气丸、百合知母汤、半夏厚朴汤、补阳还五汤、柴归方、开心散、抗郁汤、宽心解郁汤、逍遥散、醒神开郁方等[40-49]。

2.1 中药抗抑郁作用机制研究

目前抑郁症的发病机制研究主要涉及神经递质学说、神经可塑性假说、内分泌系统功能改变等。大脑神经递质在神经突触间的浓度相对或绝对不足，会导致整体精神活动和心理功能的全面低下，即神经递质学说。神经可塑性假说则认为，人体与控制心境相关的大脑不同区域神经可塑性改变导致抑郁症的发生，这些改变包括：大脑海马区域神经发生减少、海马锥体神经元萎缩、神经胶质密度减低和前额叶皮质神经元体积减少等。“海马神经可塑性障碍”学说也由此提出，为抗抑郁药物研发理论基础从传统学说转向基于神经可塑性变化而提供思路。内分泌系统主要是指下丘脑-垂体-肾上腺轴（The hypothalamic-pituitary-adrenalax⁃is，HPA）释放的肾上腺激素对应激时情绪行为的调控。还有其他一些学说，如神经退行性疾病假说[50]，指出抑郁症患者中枢和外周脑源性神经营养因子（Braim-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）水平低下，可能影响海马区神经细胞的再生及突触的可塑性，其功能异常可能参与抑郁症的病因和病理过程。同时，与神经递质学说相对应的，还有受体假说，包括5-HT能受体假说[51]、肾上腺素受体假说[52]、DA受体假说等。受体假说表明抑郁症是脑中NE/5-HT受体敏感性增高的原因。中药复方，如四逆散的抗抑郁机制之一即是通过调节5-HT1A受体mRNA的表达数量[53]；颐脑解郁方抗抑郁机制是通过调节脑内5-HT1AR，D2DR的表达，起到改善抑郁症状作用[54]。

目前抑郁症的发病机制研究已深入到细胞分子水平。相关研究推测部分信号通路的传导及活性可能是抑郁症发病的机制之一；神经生长因子或受体的基因表达量增加，在基因转录水平上为解释抑郁症的发病机制提供了一种新的思路和见解。随着研究技术的发展，提出“细胞因子假说”。该假说认为抑郁症是一种心理神经免疫紊乱性障碍。细胞因子通过引起单胺类神经递质功能下降，并使得HPA轴持久的活动过度，且损伤情绪中枢的神经可塑性来发挥抗抑郁的作用[55-57]。最新研究也表明兴奋性氨基酸系统与抑郁症发病有关。

中药及其复方具有多元化、丰富的药效成分等物质基础，通过各种机制对抑郁症进行干预治疗，具有较好的抗抑郁作用。中医认为“郁症”的病机在于肝失疏泄、脾失健运、心失所养及脏腑阴阳气血失调。中医专家根据抑郁症的病因及病理，提出抑郁症的中医临床机理，如肝郁化火而伤及心阴，气机失调、脑神失控，脑神失调、肝失疏泄等理论，为中医药更好地用于抑郁症的治疗提供理论基础。

2.2 中药抗抑郁作用靶点及创新药物

抗抑郁药物目前主要的作用靶点有单胺类受体、非单胺类受体、神经肽受体和激素系统、细胞因子等。单胺类受体中包括多重重摄取抑制剂、5-羟色胺受体；非单胺类受体中包括乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、谷氨酸受体、组胺受体；神经肽受体中包括孤啡肽受体、神经激肽受体、σ受体；激素系统中包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、雌激素、褪黑素；以及脑源性神经营养因子、细胞因子等[58]。抗抑郁的靶点与其发病机制紧密相连，多为发病机制学说中与抑郁症相关的化学成分或受体等。

中药在抗抑郁方面及治疗靶标的抗抑郁药物研发多基于“单胺类神经递质”学说而发展起来。随着抑郁症发病机制研究越来越深入，HPA轴、海马神经元及脑源性神经营养因子、炎症免疫细胞因子等作为靶点的研究及其新药创制越来越受到重视。传统抗抑郁药物，如三环抗抑郁剂（Tricyclic Antidepressive Agents，TCAs）和单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase Inhibi⁃tor Drugs，MAOID，疗效确切，但伴有较多的不良反应和心脏毒性。新型抗抑郁药，如选择性5-HT再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRIs）、5-HT和NA双重再摄取抑制剂（SNRIs）、可逆性MAO⁃Is（Reversible inhibitors of monoamine oxidase A，RIMAs）、选择性NA再摄取抑制剂（NA Reuptake Inhib⁃itors(NA-RIs)，NaRIs）以及NA能和特异性5-HT能抗抑郁剂（Noradrene rgic and Specific Serotonerg ic Anti⁃depres sants(NaSSAs)，NaSSAs）等，特别是SSRIs，具有较好的药代学和药效学特点,安全性高、服用方便、疗效好，成为抑郁症较为受欢迎的治疗药物。目前也有将抗精神病药物与抗抑郁症药物联合使用的治疗方式，结果表明其联用的安全性更好，有效率高。

中医药在抗抑郁方面，有丰富的单味药及复方用药应用于抗抑郁的临床经验。中药复方可通过受体调控以达到抗抑郁的作用，如颐脑解郁方可通过下调大鼠脑内NMDAR（NMDA受体）的表达达到抗抑郁的功效[59-60]；四逆散可通过调控第二信使G-蛋白偶联受体转导通路等多途径、多靶点发挥抗抑郁作用[61]。中药及其复方抗抑郁的作用机制主要是通过调节神经递质的水平变化。

2.3 中药及其复方在神经递质调节方面研究

中药及其复方中含有多样的有效成分与药效基础，其药效成分多元化及多靶点的特色在神经递质含量调节方面有明显的促进作用。中药及其复方通过调节神经递质的含量可达到抗抑郁的作用。目前对中药在神经递质调节方面的研究主要集中在中药单味药及其提取物、中药有效化学组分、中药复方等方面。

2.3.1 中药单味药（提取物）对神经递质调节的影响

中药单味药及其提取物主要通过增加大脑海马区、前额皮层、纹状体等部位的神经递质（去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺）含量以起到抗抑郁的作用。杨培等研究分析新药路优泰（贯叶连翘提取物）对抑郁大鼠脑内氨基酸含量影响，结果表明其通过调节脑内天门冬氨酸、牛磺酸、γ-氨基丁酸和谷氨酰胺含量水平来实现抗抑郁[62]。李骥等探讨乌腺金丝桃对抑郁症大鼠海马单胺类神经递质5-羟色胺及五羟吲哚乙酸（5-Hydroxyi ndolyl Acetic Acid HIAA）含量的影响，发现乌腺金丝桃可显著提高大鼠慢性不可预计性应激抑郁模型的海马区单胺类神经递质5-羟色胺及五羟吲哚乙酸的含量，从而起到抗抑郁的作用[63]。薛天等研究预知子提取物对大鼠前额皮层、海马、纹状体中去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺含量的影响，结果表明预知子提取物可显著提高前额皮层、海马、纹状体部位的去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺的含量，其抗抑郁作用于改变去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺含量水平具有密切的关系[64]。林廖国平等研究前胡提取物中香豆素类化合物对脑内中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺的影响，实验表明前胡提取物可显著增加大鼠脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量，证明对去甲肾上腺素和5-羟色胺的调节作用是前胡提取物中香豆素类化合物抗抑 郁的作用机制之一[65]。王景霞等通过探讨白芍提取物抗抑郁作用，结果表明白芍提取物70 mg·kg-1d-1、 35 mg·kg-1d-1剂量能显著改善模型大鼠的行为学变化，增加大鼠脑内去甲肾上腺素、5-羟色胺含量，证明对内去甲肾上腺素、5-羟色胺的调节作用是白芍提取物抗抑郁的作用机制之一[66]。王玉婷等通过研究山腊梅叶醇提物对慢性应激抑郁模型小鼠行为学及脑内5-羟色胺及去甲肾上腺素的影响，结果发现山腊梅叶醇提物能明显改善模型小鼠的行为学变化，显著增加小鼠脑内5-羟色胺及去甲肾上腺素的含有量，表明山腊梅叶醇提物可通过调节中枢单胺类神经递质具有一定抗抑郁作用[67]。中药单味药及其提取物可通过调节脑内中枢中单胺类神经递质的含量，具有一定的抗抑郁作用。

2.3.2 中药有效化学组分对神经递质调节的影响

中药有效成分为其基原药用植物的次生代谢产物，因此中药的药理药效物质基础多为其基原植物的次生代谢产物。中药有效化学组分可通过调节脑内单胺类神经递质的含量进而具有抗抑郁的作用。童研等通过观察大黄素甲醚对慢性轻度不可预见应激大鼠海马5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素的影响，结果发现大黄素甲醚可显著增加海马区5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素的蛋白含量，是其抗抑郁作用的机制之一[68]。耿甄彦等通过研究黄精皂苷对抑郁小鼠行为学及脑内单去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的影响,发现黄精皂苷能够纠正抑郁症小鼠行为学变化，并且能够提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的含量[69]。崔广智等通过观察芍药苷对强迫游泳小鼠脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的影响，结果发现芍药苷可显著缩短小鼠强迫游泳的不动时间，升高脑组织中去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的含量，并证明芍药苷具有一定抗抑郁作用的机制与增加脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺含量有关[70]。梁卫青等通过观察柴胡白芍总皂苷对慢性应激大鼠行为学和海马组织L-去甲肾上腺素、多巴胺、五羟吲哚乙酸、5-羟色胺的影响，结果表明柴胡白芍总皂苷可显著提高慢性应激大鼠的糖水消耗量，改善模型大鼠行为学变化，提高L-去甲肾上腺素、多巴胺、五羟吲哚乙酸、5-羟色胺水平[71]。郭超峰等通过观察合欢花总黄酮对抑郁模型大鼠学习记忆能力及血浆5-羟色胺和去甲肾上腺素的影响，研究表明合欢花总黄酮能够改善抑郁模型大鼠的学习记忆能力，提高血浆单胺类神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量，进而具有抗抑郁作用[72]。中药有效化学组分也可通过调节脑内单胺类递质的含量，进而起到一定的抗抑郁作用。

2.3.3 中药复方对神经递质调节的影响

中药复方中的药效成分多样，药理作用广泛，一直是研发抗抑郁药物的重要来源。中药复方通过调节神经递质的含量以起到抗抑郁的作用。张萍等通过探讨中药复方百合地黄汤活性部位对大鼠抑郁模型行为学及脑内单胺类神经递质的影响，结果表明百合地黄汤活性部位能改善模型大鼠行为学变化，升高大脑皮层、下丘脑、海马和纹状体的多巴胺、5-羟色胺的含量，具有抗抑郁作用[73]。陈建等通过观察柴桂温胆定志汤对抑郁模型大鼠海马神经递质的影响，结果发现柴桂温胆定志汤可提高5-羟色胺、γ-氨基丁酸的表达，降低谷氨酸的表达，通过调节神经递质系统的平衡以起到抗抑郁的作用[74]。王永志等通过探讨柴胡疏肝散对抑郁症大鼠海马神经递质含量的影响，结果发现柴胡疏肝散可显著增加海马单胺类神经递质5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺的含量，以增加抗抑郁效果[75]。许钒等通过研究当归芍药散对慢性应激抑郁模型大鼠行为及中枢单胺类递质的影响，显著减少大鼠糖水消耗、垂直运动、水平运动，降低大脑额叶皮质中去甲肾上腺素、5-羟色胺以及5-羟吲哚乙酸的含量，以具有抗抑郁的作用[76]。韩远山等通过研究复方柴金解郁片对慢性应激抑郁模型大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴及海马单胺神经递质的影响，结果表明复方柴金解郁片能显著改善模型大鼠情绪和学习记忆功能、缓解海马组织损伤，并通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进、增加脑内单胺递质含量以起到抗抑郁的功效[77]。化浊解郁汤对抑郁症有良好的临床治疗效果，研究表明化浊解郁汤对中枢单胺类神经递质有较为显著的调节作用，是其抗抑郁作用的疗效机制之一[78]。加味温胆汤可通过降低海马组织P物质（Substance P，SP）、神经肽CRH水平，升高神经肽生长抑素（Somatostatin，SS）水平以达到抗抑郁的作用[79]。舒郁散可通过影响海马神经肽表达以达到抗抑郁的作用[80]。其它研究较多且临床疗效较好的中药复方有加味逍遥散、解郁方、开心解郁汤、四逆散、小柴胡汤等。

中药及其复方通过调节神经递质含量或受体的表达以达到抗抑郁的作用。中药及其复方抗抑郁作用的共同点在于其抗抑郁机理相同，均为通过自身药效物质成分作用于神经递质或其受体，调节神经递质含量或调节受体表达，达到抗抑郁的功效。但中药及其复方本身功效成分复杂，药效成分多样，药理作用也广泛，因此导致中药及其复方在抗抑郁方面表现不同。中药及其复方通过对不同的神经递质进行调节，或通过影响受体的表达差异，使得其在在抗抑郁功效方面差异显著。中药及其复方的功效成分多样化特点使得其在抗抑郁研究及临床应用中具有更好的应用前景。

3 小结

抑郁症是一种常见的精神类疾病，其复杂的病因与病理机制为抑郁症的临床治疗带来极大的困难。抗抑郁药物的研发多集中于单胺类神经递质调节、速效抗抑郁药以及联合用药等方面。中药及其提取物、中药有效化学组分以及中药复方凭借药效基础物质成分的多样化、多效应、多靶点、副作用小等特色在抗抑郁的临床治疗以及药物研发方面具有较大的优势。

本文通过综述与抑郁症相关的神经递质，抗抑郁的作用机制学说，以及抗抑郁作用的药物靶点及创新药物等方面，为抗抑郁研究提供理论基础和临床依据。通过综述中药单味药、中药有效成分、中药复方等通过调节神经递质或受体抗抑郁研究进展，揭示了中药及其复方抗抑郁研究的作用机制。中药及其复方主要通过其有效组分对中枢内神经递质的含量进行调节或受体进行调控，以起到抗抑郁的作用。随着抗抑郁理论与机制研究的不断深入，中药及其复方在抗抑郁作用药物靶点的多样性上仍有欠缺。中药及其复方在抗抑郁方面的应用应与其作用机制研究的进展相结合，综合利用中药及其复方多成分、多靶点的优势，发现更多抗抑郁作用的药效成分，为抗抑郁新药物的研发提供更多的药物靶点和方向。

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