基于中药经典配伍的现代固定剂量组合药探索＊

黄成钢

（中国科学院上海药物研究所 上海 201203）

使用单一药物治疗多因素复杂疾病往往难以获得理想的综合疗效。为此，国际上对两种或两种以上药物组成的“固定剂量组合药（Fixed dose combination drug）”的研发日益重视。近10年来FDA批准的固定剂量复方制剂明显增加。

中药配伍具有悠久的临床应用历史和丰富的文献记载，在研究阐明其主要有效物质和配伍药理机制基础上，有可能作为现代复方药物的重要线索和参考，成为具有中国特色的固定剂量组合药的一种创新研发模式。

在中药复方研究的诸多难题中，由于成分复杂、数量巨大、结构多样，药效物质的寻找和确定是难中之难。要解决这一难题，需要思路、方法和技术创新。

中药及复方所含成分是否为药效物质，往往需具备两个基本要素：一是化学上为活性结构；二是在体内（包括肠道）达到一定暴露量。因此，在复方研究中，无论是对复方提取物（体外）还是口服后进入肠道及吸收（体内）的成分分析，除定性鉴定外，还应该做定量分析（往往被忽略），这样才可能从复方海量的成分中选择体内（包括肠道）达到一定暴露量的若干成分（包括原形成分和代谢产物），以及体外含量与体内暴露量之间（包括体内各部位之间）差别较大的成分，作为药理筛选的少数优先目标成分。据此从药材提取或人工合成目标成分进行药效筛选，包括原形成分和主要代谢产物及配伍（原形成分直接提取，代谢产物人工半合成或全合成）。可以化繁为简，大大缩小筛选范围，提高活性命中率。而且，通过体内（包括肠道）暴露量较高的原形成分及其代谢产物的分析和筛选，可为药理机制、毒理机制和代谢机制研究提供直接或间接的化学与生物学信息。

通过多年探索和实践，我们初步建立了“体内外结合中药复方药效物质研究策略”：定性定量分析复方提取物（体外）、门静脉血（吸收后首站，入肝前）、肝脏（代谢及部分药物作用场所）和外周血（出肝后）中的成分，必要时还要测定肠道中成分（口服后，吸收前或不吸收），包括原形成分和主要代谢产物；按上述原则选择部分优先目标成分进行药效筛选（包括单体成分及配伍组合）。在此基础上，进行成分配伍的药效、机理、相互作用、毒理等研究及成药性评价，将古方：或现代验方的药材配伍研发成单体成分配伍，进而开发固定剂量组合药（如图所示）。

体内外结合中药复方药效物质研究策略示意图

采用该方法，本团队已研究确定了多个中药经典药对和方剂的药效成分群。例如，研究阐明了经典配伍知母黄柏的降血糖成分群；研究确定了古方黄芪葛根汤的降血脂成分群；从经典名方百合知母汤找到抗抑郁主要有效成分；从治疗肝纤维化的临床验方（6味药）中确定了药效成分群等，并以单体成分（包括半合成衍生物）配伍尝试固定剂量组合药研发、或以组分配伍进行组分中药的研究开发探索。

与国外现有固定剂量组合药的研发模式：（主要为两种或两种以上的已上市药物组合）相比，基于中药经典配伍的成分组合复方药物模式有可能缩短研发周期，降低研发成本。当然，这样的研发探索性很强，除了研究机构的努力，还需要国家相关部门的研发计划布局、审评机构的业务指导和注册法规支持，以及企业的积极参与和推动。