福多司坦和乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺纤维化的对比研究

柯耀棋 李向阳 杨帅 李黎 程清萍

福多司坦和乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺纤维化的对比研究

柯耀棋 李向阳 杨帅 李黎 程清萍

目的 探讨福多司坦和乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)并发肺纤维化(IPF)的疗效差异。方法 选择2013年1月至2015年6月我院收治的慢阻肺并发IPF患者80例，按照随机法分为A组与B组，每组各40例。两组患者确诊后均予以氧疗、营养支持、呼吸肌锻炼(包括呼吸操、缩唇呼吸、腹式呼吸等)等常规治疗。A组予以福多司坦颗粒口服，0.4g/次，3次/d；B组予以乙酰半胱氨酸泡腾片口服，0.6g/次，3次/d；两组均连续服用6个月，对比两组的临床疗效。结果 A组显效、有效分别为7例(17.50%)和29例(72.50%)，B组分别为5例(12.50%)和29例(57.50%)，A组总有效率(90.00%)显著高于B组(70.00%)(P<0.05)。治疗后两组肺功能指标均明显提高，A组治疗后FEV1%pred、FVC% pred及FEV1/FVC分别为80.21±9.45、86.21±6.44、85.43±4.17，均显著高于B组(68.98±3.4、79.46±6.81、80.23±6.14)(P<0.05)；治疗后两组肺纤维化及炎症指标均明显下降，A组治疗后LN、HA分别为87.69±20.35μg/mL、91.43±16.52μg/mL，均显著低于B组(118.45±25.73μg/mL、114.68±24.36μg/mL)(P<0.05)；治疗后两组CRP评分及生活质量评分均明显降低，A组治疗后CRP评分及生活质量评分(活动能力、呼吸症状、疾病影响)分别为66.41±5.12分和45.65±6.23分、42.69±16.1分、51.02±4.85分，均显著低于B组(70.05±6.24分和57.43±8.02分、55.94±5.78分、66.72±5.43分)(P<0.05)。结论 福多司坦与乙酰半胱氨酸治疗慢阻肺伴IPF均可延缓病情进展，但福多司坦疗效更好，能够有效抗肺纤维化，改善肺功能并改善患者的生活质量，值得推广应用。

肺纤维化；慢性阻塞性肺病；乙酰半胱氨酸；福多司坦

慢阻肺疾病是临床常见慢性疾病之一，病情进展有部分病人并发肺间质纤维化(IPF)，如不及时控制可能发展成为肺功能衰竭[1]。据文献报道，乙酰半胱氨酸具有抗氧化、溶解黏液以及促进肺部表面活性物质生成等功效，对慢阻肺伴IPF具有一定的治疗效果[2]。近年来又发现，半胱氨酸衍生物福多司坦具有更为显著的疗效[3]。但目前尚缺乏两者的临床对照研究。因此，本文旨在对比乙酰半胱氨酸与福多司坦对慢阻肺伴IPF的疗效差异，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2013年1月至2015年6月，我院收治的慢阻肺并发IPF患者80例，经临床症状、X线片及CT检查证实均符合慢阻肺合并IPF的临床诊断标准[4]。所有受试者均签署知情同意书，并获医院伦理委员会审批。排除对本研究用药过敏者，既往支气管哮喘、肺结核等其他呼吸系统疾病病史者，合并糖尿病、甲状腺功能亢进等内分泌系统疾病者，合并恶性肿瘤、营养不良以及肝肾功能障碍者。按照随机法分为两组：A组40例，男25例，女15例，年龄40-85(66.12±6.79)岁；A组中有28例吸烟史。B组40例，男27例，女13例，年龄38-82(65.67±7.72)岁；B组中有25例吸烟史。两组在年龄、性别构成与吸烟史无差异性。

二、方法

两组患者确诊后均予以氧疗、营养支持、呼吸肌锻炼(包括呼吸操、缩唇呼吸、腹式呼吸等)等常规治疗。A组予以福多司坦颗粒口服，0.4g/次，3次/d，服用6个月。B组予以乙酰半胱氨酸泡腾片口服，0.6g/次，3次/d，服用6个月。

三、观察指标

治疗前、治疗6个月后，观察与评价以下指标：① 肺功能指标：测定两组患者患者的用力肺活量比预计值(FVC% pred)、一秒用力呼气容积比预计值(FEV1%pred)，并计算FEV1/FVC。② 肺纤维化指标：检测两组患者透明质酸(HA)以及层粘连蛋白(LN)水平。③ 肺纤维化程度：参照ATS/ERS提出的特发性IPF诊断与治疗标准中CRP评分系统评价肺纤维化损伤程度，包括影像学指标、血气分析指标与临床症状各20、30、50分，总分100分，得分越高表示肺纤维化越严重。④ 生活质量：参照圣乔治呼吸疾病问卷(SGRQ)评价患者的生活质量，包括呼吸症状、活动能力与疾病影响三个方面，各100分，得分越高则病情越严重。

四、疗效标准

显效：咳嗽频率低于10次/d，肺部Vrlcro啰音基本消失，且影像学检查IPF缩小>50%，肺功能指标改善超过15%；有效：咳嗽频率在10-20次/d之间，活动后有轻微气促，在深呼吸状态下存在肺部Vrlcro啰音，影像学检查IPF缩小20%-50%，肺功能指标改善6%-15%；无效：各项指标均未达到上述标准。

五、统计学分析

结 果

一、两组临床疗效对比

A组的治疗总有效率显著优于B组，P<0.05，(见表1)。

表1 两组临床疗效对比[n(%)]

注：A组与B组比较，*P<0.05

二、两组治疗前后肺功能指标比较

治疗前两组肺功能指标均无明显差异(P>0.05)，治疗后两组均获显著改善(P<0.05)，且A组显著优于B组，P<0.05，(见表2)。

表2 两组治疗前后肺功能指标比较±s)

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；A组与B组比较，*P<0.05。

三、两组治疗前后肺纤维化指标比较

治疗前两组LN、HA水平无明显差异(P>0.05)，治疗后两组均显著降低(P<0.05)，且A组显著低于B组，P<0.05，(见表3)。

表3 两组治疗前后肺纤维化及炎症指标比较±s)

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；A组与B组比较，*P<0.05。

四、两组治疗前后CRP评分及生活质量评分比较

治疗前两组CRP评分及生活质量评分无明显差异(P>0.05)，治疗后两组两组均显著降低(P<0.05)，且A组显著低于B组，P<0.05，(见表4)。

表4 两组治疗前后CRP评分及生活质量评分比较±s，分)

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；A组与B组比较，*P<0.05

讨 论

慢阻肺主要以气流受限为特征，绝大部分不可逆并进行加重，肺气肿以及慢性支气管炎症是其主要病变变化。慢阻肺发病过程由于气流受限以及气道阻力增强，引起换气功能障碍，导致肺部组织缺氧以及二氧化碳潴留，诱发IPF甚至呼吸衰竭[5]。IPF被认为是慢阻肺发展的必然趋势，主要病理特征为间质性肺炎，多因成纤维细胞大量聚集以及弥散性肺泡炎症造成细胞外基质大量沉积、细胞结构重塑以及微血管-肺泡功能单位受损，从而导致肺纤维化发生及发展[6]。因此，对于慢阻肺合并IPF的治疗，不仅应强调慢阻肺症状的改善，同时还应积极抑制IPF的病情进展。

乙酰半胱氨酸是临床常用黏液溶解剂之一，具有良好的痰液溶解作用。近年来，药物研究发现，乙酰半胱氨酸还具有良好的细胞保护以及抗氧化作用。主要作用机制是进入体内后，快速发生脱乙酰基作用而转化成为半胱氨酸，而半胱氨酸属于还原型谷胱甘肽(GSH)前体，从而增加细胞内GSH含量，增强细胞所具有的清除氧自由基、保护肺组织的作用[7]。此外，GSH对于核因子-кB通路激活过程可起到阻断作用，故可有效抑制炎症反应的发生。还有研究表明，乙酰半胱氨酸能够抑制细胞外基质的沉积，故对于IPF具有直接抑制作用[8]。吴玉华等[9]研究发现，对慢阻肺伴IPF患者应用乙酰半胱氨酸辅助治疗，比常规治疗能更好地改善患者肺功能及IPF程度，提高临床疗效。再者，TGF-β1过度表达了促进成纤维细胞的趋化，促进IPF的发生。然而，使用乙酰半胱氨酸治疗后可降低TGF-β1表达水平。由此可见，乙酰半胱氨酸具有抑制IPF的作用，用于慢阻肺合并IPF的治疗能够延缓病情、改善症状。

福多司坦是一种新型祛痰药物，属于L-半胱氨酸的衍生物。近年来，临床研究发现，除祛痰效果外，福多司坦还可起到清除氧自由基、抑制炎症反应以及氧化应激等多重作用，这对IPF的防治具有重要意义[10]。方申存等[11]研究发现，福多司坦对于组蛋白去乙酰化酶具有活性增强作用，从而提高慢阻肺患者对于糖皮质激素等药物所具有的敏感性，从而增强其抗炎效果，提高临床疗效。本研究中，A组与B组分别应用福多司坦与乙酰半胱氨酸治疗，结果显示，A组总有效率(90.00%)较B组总有效率(70.00%)明显提高，治疗后肺功能指标较B组明显改善，与鲍丽娟等[12]报道相似，表明福多司坦的疗效优于乙酰半胱氨酸。此外，治疗后两组的肺纤维化指标(LN、HA)、CRP评分与生活质量评分均获显著改善，且A组显著低于B组，进一步证实福多司坦能够更好地起到抗纤维化的作用，从而改善临床症状与生活质量。

综上所述，福多司坦与乙酰半胱氨酸治疗慢阻肺伴IPF均可延缓病情进展，但福多司坦疗效更好，能够有效抗肺纤维化，改善肺功能及患者的生活质量，值得推广应用。

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[12] 鲍丽娟,郑金旭.福多司坦与乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病并发肺纤维化疗效比较[J].江苏大学学报(医学版),2014,24(4):333-337.

Comparative study of fudosteine and N-acetylcysteine in treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary fibrosisKE

Yao-qi,LIXiang-yang,YANGShuai,LILi,CHENGQing-ping

DepartmentofRespiratoryMedicine,theCentralHospitalofXiangyang,Xiangyang,Hubei441003,China

Objective To explore the curative effect difference between fudosteine and N-acetylcysteine in treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary fibrosis. Methods From January 2013 to June 2013, 80 COPD patients complicated with IPF were randomly divided into the group A and the group B, 40 cases in each group. Both groups were given oxygen therapy, nutritional support, well exercise (including breathing exercise, shrinkage lip breathing, abdominal breathing, etc.), such as conventional treatment. The group A was additionally given fudosteine (oral, 0.4 g/time, 3 times/d), and the group B was given N-acetylcysteine tablets orally, 0.6 g/time, 3 times/d. Both groups were treated for six months, and their clinical curative effect was compared. Results In the group A, there were 7 markedly improved cases (17.50%) and 29 effective cases (72.50%), and 5 cases (12.50%) and 29 cases (57.50%) respectively in the group B. The total effective rate of the group A (90.00%) was significantly higher than that of the group B (70.00%) (P<0.05). Their lung function indexes improved obviously after treatment in the two groups. The value of FEV1% pred, FVC% pred and FEV1/FVC were 80.21±9.45, 86.21±6.44 and 85.43±4.17 in the group A, which were significantly higher than that of the group B (68.98±3.4, 79.46±6.81 and 80.23±6.14) (P<0.05). Pulmonary fibrosis and inflammation indexes decreased obviously. The value of LN and HA after treatment in the group A were 87.69±20.35μg/mL and 91.43±16.52μg/mL, which were significantly lower than those of the group B (118.45±25.73μg/mL and 114.68±24.36μg/mL) (P<0.05). In the two groups after treatment, CRP score and quality of life score were significantly lower, and they were 66.41±5.12 points, 45.65±6.23 points, 42.69±16.1points, and 51.02±4.85points in the group A, which were significantly lower than those of the group B (70.05±6.24points, 57.43±8.02 points, 55.94±5.78 points, and 5.78± 5.43) (P<0.05). Conclusion Both fudosteine and N-acetylcysteine can slow down disease progression in treatment of COPD patients complicated with IPF, but fudosteine has better curative effect, and it can effectively resist pulmonary fibrosis and improve lung function and quality of life, which is worthy of wide popularization and application.

pulmonary fibrosis; chronic obstructive pulmonary disease; N-acetylcysteine; fuduositan

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.025

441003 湖北 襄阳，襄阳市中心医院呼吸内科

程清萍，E-mail：chen1qq1p2@163.com

2016-08-25]