替加氟在初治局部晚期鼻咽癌维持治疗的疗效观察

刘冬英 陈世文 曾涌波 李明毅

1.广东省江门市中心医院肿瘤科，广东江门 529030；2.广东省江门市中心医院神经内科，广东江门 529030

表1 两组患者的临床特征[n（%）]

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）好发于广东地区的珠江三角洲及西江流域。鼻咽癌早期不易被发现，初诊时大多数已处于局部晚期（Ⅲ、Ⅳa期）；局部晚期鼻咽癌患者治疗失败原因中，远处转移的致死率在所有死亡患者中占50%，其次为鼻咽和颈部复发。故如何降低远处转移，提高局部控制率是研究热点。国内外均有研究提示晚期鼻咽癌化疗结束后使用氟尿嘧啶类药物维持治疗，可以延长无进展生存期和总生存期。江门市中心医院选取替加氟应用于局部晚期鼻咽癌的维持治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2015年12月江门市中心医院肿瘤科病理证实为WHOⅡ～Ⅲ型的鼻咽癌的初治患者160例；按UICC第7版分期为cT3-4N2-3M0，Ⅲ～Ⅳa期；年龄18～72岁；至少有一个可测量评价病灶；无远处转移；治疗前血常规、肝肾功能、心电图等均属正常；未继发第二肿瘤；临床资料齐全且获得随访。160例患者经多西紫杉醇（doctaxel，Doc）加顺铂（cisplatin，DDP）的诱导化疗及同期DDP放疗后，按是否接受替加氟维持治疗分为A组76例随访观察，B组84例接受维持治疗。两组患者的一般临床资料比较，差异无统计学意义，见表1。

1.2 治疗方法

（1）诱导化疗：Doc（恒瑞医药，规格60mg/瓶，H20080366）75mg/m2，静滴，d1；DDP（齐鲁制药，规格 20mg/瓶，H37021357）25mg/m2，静滴，d1 ～ 3；每 21d重复。（2）同期化疗：DDP 100mg/m2，静滴，d1，每21d重复；（3）维持治疗：替加氟（齐鲁制药(海南)有限公司，每片含替加氟50mg、尿嘧啶 112mg，H20130121），2片 /次，3次 /d，d1～ 14，每21d重复。（4）IMRT治疗：IMRT计划和实施由美国瓦里安公司的Trilogy系统和MCL120多叶准直器完成。鼻咽大体肿瘤体积（GTVnx）和颈部转移淋巴结（GTVnd）根据CT/MR显示的原发肿瘤及颈部转移淋巴结边界勾画，临床靶区1（CTV1）为GTVnx外扩5～10mm，临床靶区2（CTV2）包括鼻咽癌可能扩展侵犯的区域，如颅底、鼻腔后1/3、后组筛窦、蝶窦下部、咽后间隙、咽旁间隙、翼突、翼腭窝、卵圆孔、颈动脉管及需要预防照射的淋巴结引流区。计划靶区（PTV）在CTV基础上三维方向各外扩 3～ 5mm。GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2各自对应的 PTV 处方剂量为 68、60 ～ 66、60、54Gy，5次/周，共32次。

1.3 疗效评价

按实体瘤疗效评价标准（RECIST3.0）判定为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾 病 稳 定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）；客观缓解率（objective response rate，ORR）定义CR和PR的病例所占的比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）定义为CR、PR和SD的病例数所占的比例[1]。不良反应按通用毒性标准（CTCAE 3.0）分为Ⅰ～Ⅳ级[2]。

1.4 随访

分别于诱导化疗结束时、同期放化疗结束后1个月评价近期疗效；之后3年内每3个月随访1次，3年后每6个月随访1次。随访时进行血常规、生化、胸片、彩超和MR/CT检查，必要时进行鼻咽活检，同位素骨扫描或PET-CT检查。

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS22.0进行统计处理，计量资料组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，差异比较采用Log-Rank法双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

全组中位随访时间为30.8（22.2～38.8）个月，末次随访时间2017年6月30日。无进展生存期（progression free survival，PFS）定义为首次治疗开始之日到疾病进展或患者死亡（无论死亡原因）或末次随访时间。

2.2 一般情况分析

随访期间内入组的160例患者局部区域复发共12例，其中A组有7例，B组5例；远处转移有14例，A组9例，B组5例；死亡13例，其中A组7例，B组6例，无治疗相关死亡。

2.3 近期疗效分析

全 组 患 者 的PFS为26.5个 月（95%CI：25.9～27.1），其中A组和B组的中位PFS分别为25.3个月（95%CI：24.2～26.4）和 27.3个月（95%CI：25.6～ 29.0），χ2=5.577，P=0.018，差异有统计学意义（P＜0.05）。两年无复发生存率（relapse free survival RFS）A 组 65%，B组 87%，χ2=3.629，P=0.057。两组均未观察到中位生存期。全组160例患者的中位PFS曲线见图1，A、B组患者的中位PFS曲线。见图2。

图1 160例患者中位无进展生存期的曲线

图2 两组患者中位无进展生存期的曲线

2.4 治疗相关毒性

两组患者的不良反应均可耐受，未出现治疗相关死亡。B组的恶心呕吐发生率明显高于A组，分别为54.8%（46/84） vs 34.2% （26/76），差异有统计学意义（χ2=6.809，P=0.009）。其余急性毒副反应两组无明显差异，见表2。

3 讨论

局部区域晚期鼻咽癌患者单纯放化疗效果不理想，5年生存期为30%～60%，局部复发及远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因[3]。如何降低远处转移，提高局部控制率是研究热点。

目前诱导化疗加同期放化疗是治疗鼻咽癌的研究热点之一。诱导化疗可能降低远处转移率、提高局部控制率和无复发生存率。但是诱导化疗的方案和疗程仍有争议。目前常用的诱导化疗方案有PF（顺铂+5-氟尿嘧啶）、DP（多西紫杉醇+铂类），TPF（多西紫衫醇+铂类+5-氟尿嘧啶）等。洪明晃等[4]研究提示2周期的PF方案诱导化疗可显著提高T3-4晚期鼻咽癌患者的局部控制率，但未能降低远处转移率。苏胜发等[5]的研究显示PF诱导化疗方案未能提高T3-4N2-3患者的PFS、RFS和OS，建议寻找更为有效的化疗方案。区晓敏等[6]的研究显示DP对比PF方案诱导化疗局部晚期鼻咽癌，5年 OS有延长趋势（83.3% vs 72.2%；P=0.058）；陈万生等[7]的研究设计为2周期的DP方案诱导化疗后同期DDP同期化放疗对比单纯同期化放疗，试验组的5年PFS及OS明显延长（63.6 vs 29.5，P=0.016；74.5 vs 47.6，P=0.012）。魏嘉旺等[8]研究N2-3晚期鼻咽癌用DP诱导化疗加同期DDP放疗，3～4周期的诱导化疗显著延长了N2-3期鼻咽癌患者的PFS和OS（83.2% vs 64.2%，P=0.000；89.4% vs73.7%，P=0.000）。马骏[9]教授团队牵头的TPF诱导化疗方案治疗局部晚期NPC的Ⅲ期临床试验证明了TPF诱导化疗方案对比PF方案显著延长了患者3年的PFS和OS（90% vs 83%，P=0.034；92% vs 86%，P=0.029）。以上研究提示DP方案诱导化疗可延长晚期患者的PFS和OS。基于上述研究，本研究选用DP方案诱导化疗，平均3.2周期。研究中A组2年无复发生存率65%，中位PFS为25.3个月，低于上述研究。考虑与纳入研究患者均为T3-4N2-3有关。苏胜发等[5-6，8]的研究提示T分期与局部复发率呈正相关，N分期与远期转移率呈正相关，T、N分期对局部复发和远处转移有交叉影响。故T、N分期越晚，局部复发率及远处转移率越高，无复发生存率越低，本研究结果与上述报道相符。本研究中A组的中位PFS 25.3个月，明显高于谢亚琳等[10]的研究的12.7个月，考虑与诱导化疗周期数有关，本研究中A组DP诱导化疗平均周期数位3.2，谢亚琳等研究中为2周期，按魏嘉旺等[8]的研究提示N2-3期的患者存在“亚临床”病灶，2周期的诱导化疗不足以消灭“亚临床”病灶，未能延长患者的PFS和OS；而大于3周期的诱导化疗可充分消灭“亚临床”病灶，达到延长PFS和OS的预期效果。

表2 160例患者的急性毒副反应[n（%）]

维持治疗指在完成既定的化疗周期数，肿瘤达到最大程度缓解后，再延长治疗使患者保持受益的治疗方法[11]。维持治疗的作用靶点可直接针对肿瘤细胞，也可涉及其他类型细胞，如血管内皮细胞和免疫细胞，通过改变肿瘤微环境和免疫特征发挥治疗效应[12]。维持治疗有持续维持治疗和转换维持治疗两种模式。其中最经典和应用最多的模式是节拍化疗。节拍化疗一种以肿瘤内增殖的血管内皮细胞为靶点，通过持续应用低毒性剂量的药物而抑制肿瘤血管生成的化疗模式。研究发现，这种低成本、易耐受且使用方便的治疗模式更易在低收入国家实施，现已成为晚期抗肿瘤的有效治疗策略[13]。

国内外均有对鼻咽癌静脉使用氟尿嘧啶类药物维持治疗的研究。国外学者Hong[14-15]就报道晚期鼻咽癌使用5-Fu+CF QW维持治疗的患者，其无进展生存期及总生存期均获得延长，无3～4度不良反应；谭银多等[16-17]使用卡培他滨维持治疗晚期鼻咽癌，观察组与维持治疗组的中位PFS分别为4.6月vs 9.2个月、7.0个月 VS 12.5个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；中位OS分别为12.2个月vs 18.3个月、15.7个月VS 34.3个月，差异均有统计学意义（P＜0.05）。我科谭洁媚[18]医师设计低、中、高剂量卡培他滨三组用于晚期鼻咽癌的维持治疗，结果显示中位PFS分别为5.6个月vs 8.9个月 vs 8.4个月，中位OS分别为11.3 vs 17.8 vs 16.9，差异有统计学意义（P＜0.05）。上述研究均显示氟尿嘧啶类药物用于晚期鼻咽癌维持治疗延长了患者的无进展生存期和总生存期。替加氟是第二代5-Fu类制剂，其作用机制是模仿静脉输注5-Fu，维持体内5-Fu池浓度进而达到抗肿瘤目的。替加氟的化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的l/7～1/4[19]。Mei Peng等[20]报道证实了口服替加氟用于实体肿瘤患者中的效果与静滴5-Fu类似、毒副作用更轻；而卢志文等[21]用口服替加氟替代静滴5-Fu治疗鼻咽癌患者，有效率相似、副反应更轻微。而且口服替加氟使用方便，价格低廉，用作晚期恶性肿瘤患者的维持治疗更易实施。基于替加氟片剂的上述优势，本研究选取口服替加氟转换维持治疗局部晚期鼻咽癌患者，显著延长了患者的PFS，B组与A组的PFS分为27.3个月和25.3个月，P=0.018，差异有统计学意义（P＜0.05），与上述文献报道相符。维持治疗的副反应轻微，主要为Ⅰ～Ⅱ度的恶心呕吐，也与上述文献报道相似。

综上所述，替加氟口服维持治疗延长了局部晚期鼻咽癌患者的无进展生存期；毒副反应小。但本研究病例数较小、随访时间较短，维持治疗是否能进一步减少3年、5年的无复发生存率有待进一步观察；而维持治疗组中PFS的延长能否转化为总生存期的延长，有待于进一步的随访和研究。

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