组织病理学高危因素预估是视网膜母细胞瘤诊疗的“重要参考系”

文图/《中国医药科学》 苏 暄

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma, RB）俗称“眼癌”，是一种发生于婴幼儿期多见的眼内原发性恶性肿瘤，占儿童致盲原因的5%。发生于视网膜核层，是眼内恶性程度最高的肿瘤。该病具有家族性和遗传倾向，可单、双侧眼先后或同时患病，早期肿瘤局限于眼球内，逐渐通过局部蔓延或血液转移至全身，颅内转移是最大死亡原因。近年来RB的发病率呈上升趋势，发病年龄多为5岁以下婴幼儿，但亦有较大年龄甚至成人发病的病例。

如何找到一种方法实现RB的早期诊断和干预，在治愈肿瘤、挽救生命的同时保住患儿的眼球和视力？日前，北京市眼科研究所基础部主任、首都医科大学附属北京同仁医院眼科病理室主任李彬教授阐述了视网膜母细胞瘤组织病理学高危因素的预估方法及对于眼科临床诊治的重要意义。

流行病学调查数据显示，视网膜母细胞瘤在美国新生婴儿中发病率为1/16000～1/34000，沈福民等在上海调查的视网膜母细胞瘤发病率为1/23160，全球每年约有7000～8000例视网膜母细胞瘤新发病例。据统计，我国每年约有1100例新发病例，大约占全球新发患儿的20%。首都医科大学附属北京同仁医院成立视网膜母细胞瘤诊疗中心已有10年，每年可收治新发视网膜母细胞瘤患儿约250～300例。视网膜母细胞瘤的全球生存率参差不齐，文献报道在发展中国家的一半的视网膜母细胞瘤（RB）患者5年后仍生存，美国等发达国家的视网膜母细胞瘤（RB）患者的5年生存率已达到95%，台湾RB患者生存率为81%，全球RB患者的生存率约为50%。

□李彬：我国RB组织病理学高危因素的评估待推进

视网膜母细胞瘤恶性程度虽较高，但如能早期发现和治疗，不但能挽救患儿生命，也有可能保住眼球，甚至保住视力。视网膜母细胞瘤大多临床表现典型，易于诊断，但也有少数特殊类型的视网膜母细胞瘤临床表现并不典型，常与其他儿科良性眼内病变相混淆，常以眶蜂窝织炎、眼球萎缩或青光眼，白瞳征伴眼红为表现，极易造成漏诊、误诊而导致治疗延迟。视网膜母细胞瘤的临床表现极其复杂，可表现为结膜内充血、水肿、角膜水肿、虹膜新生血管、玻璃体混浊、眼压升高以及斜视等，3岁以下儿童多以白瞳症为首发症状。

视网膜母细胞瘤不仅严重损害患儿视力，而且威胁生命，危害性极大。其病因及发病机制（肿瘤细胞来源）是什么？李彬教授介绍，视网膜母细胞瘤的细胞来源有4种可能：视网膜干细胞、分化的神经元或神经胶质细胞、视网膜前体细胞、倾向在特定的视网膜分化过程中新形成的有丝分裂后细胞。而根据视网膜母细胞瘤临床表现和发展过程，一般可分为眼内生长期、眼内压升高期、眼外扩展期及全身转移期四期。早期表现为视力下降，瞳孔发白，呈“猫眼”状态。眼底发生视网膜脱离，继而肿瘤长大，使眼压升高，眼球膨大，形成“牛眼”；晚期肿瘤可向眼外扩展到眼睑、眶内及视神经颅内，也可以经淋巴或血液转移到全身肝、肾、骨骼等处危及生命。

不同临床表现主要有白瞳症、肿瘤侵犯至球外、假性前房积脓、肿瘤侵犯视盘。在眼内生长期视网膜母细胞瘤临床表现主要是瞳孔部出现“猫眼”状黄光发射和视觉障碍。视网膜母细胞瘤生长类型分为内生型、外生型和混合型。内生型肿瘤起源于视网膜的内核层，容易向玻璃体腔内生长，由于没有明显界限，可形成团块状混浊（玻璃体内“子瘤”）漂浮在玻璃体腔内及前房导致玻璃体混浊，假性前房积脓，角膜后出现细小的圆形或椭圆形灰白色边界不清的肿瘤，或在虹膜表面形成黄白色大小不一、呈单个或数个1/2～4个视盘直径或更大的灰白色肿瘤结节，表面有粗大新生血管或掺杂出血斑。

外生型肿瘤发生于视网膜的外核层，由于受到视网膜内层和内界膜的限制，肿瘤易向视网膜下间隙脉络膜方向生长，造成非孔源性视网膜脱离，肿瘤团块早期不容易发现，易导致漏诊和误诊。早期诊断的临床依据主要是裂隙灯下检查可见瞳孔散大，前房内可能有肿瘤细胞集落，形成假性前房积脓角膜后沉着、虹膜表面形成小而松软的“绒球”样灰白色肿瘤结节。

二期为眼压增高期（青光眼期）。眼内肿瘤生长增大，特别是影响脉络膜和前房时，可使眼压逐渐增高，视神经受到压迫并出现损伤，继而视力下降，同时还可能出现角膜和眼球增大，由于儿童眼球壁弹性大，易形成大角膜、角巩膜葡萄肿、假性的“牛眼”外观等。三期为眼外蔓延期。肿瘤可沿视神经向眼球后发展侵入颅内。肿瘤向眼外蔓延的途径如下：穿破角膜或巩膜形成突出于睑裂的肿块，表面常有出血坏死，导致眼球突出。

最后一期是全身转移期。不同分期的临床表现也有差异。李彬教授提醒，肿瘤转移可发生在临床任何一期，但一般在本期出现全身转移最为明显。例如瘤体很小的视乳头附近的肿瘤，沿视神经转移在二期之前就有可能发生。视网膜母细胞瘤转移途径主要有三种，多数肿瘤是经筛板至球后视神经或眶上裂进入颅腔，也可以经血液循环转移至全身肝、肾、骨骼等处或经淋巴管全身播散。（Comprehensive Clinical Ophthalmic Oncology Arun D.Singh etc.）

国际眼内视网膜母细胞瘤分类（IIRC）与HRF

视网膜母细胞瘤的眼内肿瘤临床分期有助于临床确定治疗方案，评价和预测局部及全身治疗效果。国际上近几十年来重要的视网膜母细胞瘤临床分期主要有两大系统。一种是Reese-Ellsworth分期系统，可评价视网膜母细胞瘤患儿外放射治疗效果，目前这一分期系统已很少应用。另一种现在应用普遍的是视网膜母细胞瘤国际分期（ICRB）系统，这一分期系统可反映病情程度,预测视网膜母细胞瘤化学治疗效果。

目前很受关注的是视网膜母细胞瘤组织病理学高危因素（HRF），这一组织病理学概念由国际儿童肿瘤组织提出。视网膜母细胞瘤（RB）眼球摘除术后，组织病理学高危因素（HRF）成为视网膜母细胞瘤组织病理学检查的核心内容。因此，RB组织病理学高危因素可为临床医师治疗方案的确定提供重要参考依据,也是开展相关临床研究确定标准的准绳和基础。Chantada GL、Suryawanshi P 等文献报道，HRF标准主要有肿瘤侵犯至筛板后视神经、肿瘤侵犯大范围脉络膜、伴有任何程度的视神经和脉络膜同时受侵犯。RB组织病理学高危因素（HRF）的临床意义在于，如评估患者符合HRF标准,则预示着患者术后具有较高的肿瘤扩散和转移风险,应该建议在眼球摘除术后进行全身辅助性化学治疗。（Chantada GL，et al.J Ophthalmol 2004；Suryawanshi P，et al.Archives of Pathology & Laboratory Medicine，2011,135（8）：1017）

由于世界各国对RB组织病理学高危因素的认识存在一定差异，国际RB分期工作组（IRSWG）在2009年专门召开远程会议而形成的视网膜母细胞瘤（RB）组织病理学高危因素（high risk factors，HRF）共识意见指出，肿瘤侵犯视神经的测量应该包括至筛板前到筛板和筛板后视神经及视神经切除断端并辅以肿瘤侵犯范围的测量。肿瘤侵犯脉络膜分为大范围侵犯和局部侵犯。前者是指肿瘤侵犯范围最大径线≥3mm且尚未侵犯巩膜组织。局部侵犯是任意径线均＜3mm且未达到内层巩膜。视网膜母细胞瘤的组织病理学高危因素（组织病理学高危因素）标准是肿瘤侵犯眼前节（房角、虹膜、睫状体等）。从北京同仁医院统计的视网膜母细胞瘤组织病理学高危因素（HRF））发生率看，517例视网膜母细胞瘤患者中，25%的患者具有组织病理学高危因素。国际上的一些报道与国内的统计数据接近，如Eagle等报道，297例摘除眼球视网膜母细胞瘤患者中有18.5%（55例）的患者具有高危病理因素，其中大范围侵犯脉络膜8.1%（24例），侵犯筛板的10.4%（31例）。Kaliki等报道519例摘除眼球的视网膜母细胞瘤患者中23%的患者具有高危病理因素。

20世纪90年代，为更好地指导临床治疗以及对预后的评估，Linn Murphree等针对眼内期视网膜母细胞瘤提出了新的眼内视网膜母细胞瘤国际分类（International Intracular RB Classification，IIRC）分级标准。共分为5级，分别以A、B、C、D、E表示。A期为早期，肿瘤播散的风险很低。肿瘤的任一直径（宽度或厚度）均≤3mm，呈圆形且无玻璃体播散。肿瘤与黄斑距离必须＞2DD（1.5mm），肿瘤与视盘距离必须超过1DD（1.5mm）。B期肿瘤播散风险较低。玻璃体内和视网膜下播撒不明显，视网膜下囊性积液范围不超过肿瘤基底部5mm范围，双眼无肿瘤播散。C期具有较高风险，表现为肿瘤局部播散，玻璃体或视网膜下播撒范围超过肿瘤周围3mm。D期具有高风险。表现为肿瘤发生广泛播散，玻璃体播散范围大、广泛和（或）呈油脂样且可能存在无血管的肿块，视网膜下播散包括在脱离的视网膜下出现小的病灶、大的无血管斑块或广泛的视网膜下出现肿块（外型生长）。E期的风险极高：患眼已无法挽救，肿瘤已沿着血液和淋巴向全身转移。具有以下一项或多项特征：肿瘤浸润至玻璃体前、角膜血染、眼内大量出血、眼内炎、新生血管性青光眼、与大量肿瘤坏死相关的无菌性眼眶蜂窝织炎、眼前节肿瘤、肿瘤侵犯晶状体、肿瘤广泛浸润。

首先，需要明确视网膜母细胞瘤的ICRB分期和RE分期与其组织病理学高危因素的关系。Wilson等研究组在67例RB患者中研究了ICRB分期与组织病理学高危因素的关系，他们发现D组中17%患者和E组中50%患者存在组织病理学高危因素；如果基于RE分期，16% Va组患者和29%Vb组患者具有组织病理学高危因素。同时他们还发现E组与D组相比，E组与肿瘤侵犯视神经、脉络膜、虹膜、睫状体或巩膜等之间的相关性更强，RE分期与组织病理学高危因素间无显著相关性。Kaliki等也在519例RB患者中探讨ICRB分斯与组织病理学高危因素的关系，他们发现D组17%患者和E组24%患者存在组织病理学高危因素，两组之间差异国际上已进行较多HRF的临床研究报道。Wilson等报道在67例RB患者中研究了ICRB分期与组织病理学高危因素的关系时发现，D组中17%的患者和E组中50%的患者存在RB组织病理学高危因素。Kaliki等报道，D组中17%的患者和E组中24%的患者存在组织病理学高危因素。国际眼肿瘤专家Carol L. Shields等总结网膜母细胞瘤的临床危险因素主要有继发青光眼、肿瘤呈外生型生长、肿瘤高度≥15mm和虹膜形成新生血管。

在临床上如何根据组织病理学高危因素预估RB高风险特征和确定病理分期，与MRI检查准确率如何？

对于肿瘤侵犯筛板，视网膜母细胞瘤眼眶磁共振成像（MRI）检查与组织病理学高危因素的准确性为91%，特异性为95%，安全性为60%。对于肿瘤侵犯脉络膜的预估相对难度更大，视网膜母细胞瘤眼眶MRI检查与组织病理学高危因素的准确性为68%，特异性为80%，安全性为60%，根据肿瘤侵犯脉络膜后造成视神经的增厚程度来判断。尽管视网膜母细胞瘤的临床特征与磁共振成像（MRI）的特征并不相同，有经验的医师可以在一定程度上据此预测视网膜母细胞瘤的组织病理学高危因素，但其关联性还有待进一步研究，目前对视网膜母细胞瘤的准确诊断还是只能通过病理学诊断这一金标准予以确认。

我国在评估RB组织病理学高危因素方面还存在不少迫切需要解决的问题。首先，目前能规范化制作视网膜母细胞瘤眼球标本和设立眼科病理室的医院仍为数很少，还难以实现规范化制作视网膜母细胞瘤眼球标本的任务，这将直接影响病理医师准确观察分析RB组织病理学高危因素。另外，评估RB组织病理学高危因素还存在缺乏熟悉眼科肿瘤专业、具备评估能力的专业眼病理医师、提供指导后续治疗的信息有限（如术后是否需要化疗、进行几个疗程的化疗），这些因素都制约着对视网膜母细胞瘤的RB组织病理学高危因素进行客观有效的评估。

HRF与眼动脉化疗的关系如何？

一种新的RB治疗趋势是应用能直接靶向作用于眼内肿瘤经眼动脉化疗（IAC）治疗进展期的D组和E组视网膜母细胞瘤，以期达到保存眼球的目的，并免除全身化疗。但对于具有组织病理学高危因素的患儿进行经眼动脉化疗恐怕是有害的，因为尽管IAC全身毒副作用小，但这种疗法还不能对患儿提供降低肿瘤转移风险的保护。

通过IAC治疗即使可以使D组和E组分别达到保存眼球的满意效果和中等满意的效果，但必须认识到D组和E组患者中，分别有17%和24%的患者具有视网膜母细胞瘤组织病理学高危因素，因此进行IAC前要充分考虑这部分患者的HRF的风险和临床分期。

李彬教授最后提到了对于眼球标本取材的建议。要切取包括具有完整眼球壁组织结构、肿瘤组织最大直径环状组织标本，必须包含完整的筛板、视乳头及筛板后视神经。视神经切除断端应该独立制作切片，以便准确观察评估其是否受累。她最后总结，评价RB组织病理学高危因素是视网膜母细胞瘤病理报告中的核心内容，是眼科临床医师制定治疗方案的重要依据。眼科临床医师应该准确解读视网膜母细胞瘤病理报告，与眼病理医师携手合作，为视网膜母细胞瘤患者制定科学合理的后续治疗方案，共同为提高临床视网膜母细胞瘤的诊疗效果作出贡献。

专家小传

李彬，主任医师，教授，研究员，博士生导师，现任首都医科大学附属北京同仁医院眼肿瘤科、眼科中心医务办公室副主任，应用基础部主任，眼科病理室主任，兼任中华眼科学会眼病理学组副组长。1982年毕业于首都医科大学医疗系。近年多次主持承担科研课题研究工作：“国家教委非教育系统回国留学人员科技活动资助经费”资助的课题。