肠道微生态与人类疾病关系的研究进展

黄 坤，吴丽丽，杨云生

·导向与述评·

肠道微生态与人类疾病关系的研究进展

黄 坤，吴丽丽，杨云生

肠道微生态系统复杂多样，不同种群微生物之间相互依存、相互制约，从而达到一种稳定的微生态平衡状态。一旦失衡，将可能导致一系列的病理生理反应，从而引发疾病。因此肠道微生态与人类多种疾病的发生、发展密切相关。探明肠道微生态与人类疾病之间的关系，对认识和治疗各种疾病至关重要。本文就肠道微生态及其参与人类疾病发生发展过程的最新研究进展进行综述。

肠道微生态；肠道菌群；调控；疾病

肠道微生物数量庞大，是人体最复杂的微生态系统。近年来，随着肠道微生态领域研究的不断深入，肠道微生态与人类健康和疾病的关系日益成为基础医学和临床医学研究的重点和热点。人体正常的肠道微生物群落主要由细菌、古菌和真核生物等构成，这些微生物数目达1012～1014个，是人体自身细胞数目的10倍。人体肠道微生态系统是一个复杂的生态系统，各微生物群体之间相互依存、相互制约，彼此保持着稳定的比例，且按照一定的顺序定植于肠壁，达到稳定的微生态平衡，对宿主有生物屏障等功能[1]。不同个体肠道微生态构成上存在明显差异，这种差异有助于我们理解一些个体对某些疾病敏感或不敏感的现象。本文就肠道微生态及其参与人类疾病发生发展过程的最新研究进展进行综述。

1 肠道微生态与消化系统疾病

1.1 胃部疾病 以往的传统观点认为，胃内高酸性环境不适合细菌生长。但是近年来随着新技术的出现，高通量测序技术研究结果显示，胃内除了公认的变形菌门中的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）外，拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门和厚壁菌门等多种细菌也在胃中被检测到。Hp在慢性胃炎、消化性溃疡的发病过程中起到了主导作用，研究发现链球菌属、嗜血杆菌属、奈瑟菌属、普氏菌属和卟啉单胞菌属在胃炎的发生发展过程中也可能起到一定作用，同时Hp可能与其他种属细菌共同作用诱导胃癌的发生[2]。根除Hp治疗可显著降低胃炎、消化性溃疡及胃癌的发病率，但是由于耐药性等问题的出现使Hp根除率有所降低，寻求新的根除Hp治疗方案势在必行。一项荟萃分析显示，在传统Hp根除方案基础上添加乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌后Hp的根除率有了明显提高[3]，提示乳酸杆菌及双歧杆菌等益生菌在根除Hp治疗中起到一定的作用。

1.2 肠道疾病 肠道微生态与肠道健康密切相关。无菌小鼠可表现出肠道发育不良，这可能是由于无菌小鼠缺乏产丁酸盐的菌群，其缺失导致了无菌动物模型肠道发育不良[4]。与肠道微生态关系最为密切的肠道疾病主要包括炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）以及结直肠癌等。IBD是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，诸多研究已经证实IBD患者与健康个体的肠道微生物种类和丰度均存在差异，IBD患者肠道微生物多样性较健康人群显著降低，比如溃疡性结肠炎患者肠道双歧杆菌相对减少，大肠杆菌相对增加[5]。另有临床研究表明，应用粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）的方法可显著提高IBD患者的临床缓解率[6]。

肠道微生态失衡可能介导与IBS相关的肠道炎症发生。IBS患者的肠道微生态失调可分为肠道菌群数量的失调和菌群构成的失调。Chung等[7]发现在IBS患者粪便中有较高丰度的韦荣球菌科细菌，在其空肠中普雷沃氏菌科细菌丰度显著升高，但是分枝杆菌科和奈瑟菌科丰度却较健康人群显著降低。另外腹泻型IBS与混合型IBS患者在菌群比例变化上也有一定的差异。

肠道微生态不仅参与IBD及IBS的病理生理过程，还可通过肠道微生物本身及其代谢产生的致癌物质直接或间接地刺激肿瘤组织的发生。多项研究表明解没食子酸链球菌（Streptococcus gallolyticus）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和脆弱类杆菌（Bacteroides fragilis）与结肠癌的发生有一定的相关性[8]。其作用机制可能是肠道菌群失调使肠壁通透性增加，导致细菌移位，引发慢性炎症，细胞因子和趋化因子释放，从而影响细胞内信号转导通路，并进一步激活癌基因或抑制抑癌基因。Man等[9]发现一种名为AIM2的基因在决定结肠癌侵袭性方面发挥着重要作用，AIM2基因缺失会导致小肠细胞增殖失控；同时，研究人员还发现AIM2能够影响肠道菌群，在肠道中增加“好”细菌的数量可能对于预防结肠癌的发生具有重要意义。另外，Sivan等[10]进行动物实验研究发现双歧杆菌可以提高动物抗肿瘤免疫力，并且促进抗程序性死亡受体-配体1肿瘤免疫疗法的效果。这些发现将在结肠癌的预防、诊断和治疗方面发挥重要作用。

1.3 肝脏疾病 肝脏不仅是人体重要的合成、解毒器官，同样是参与人体免疫反应的免疫器官，其与胃肠道同为消化系统重要组成部分，肠-肝轴越来越受到肠道微生态学者及肝病学者们的重视，肠道菌群的紊乱与多种肝脏疾病相关[11]。肠道菌群失调可以导致脂质的沉积和能量代谢的紊乱，直接导致胰岛素抵抗、促进肠道乙醇合成、食物胆碱代谢以及内毒素释放，并可共同促进非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的发生发展[12]。Boursier等[13]利用16S rRNA测序方法检测NAFLD患者肠道菌群构成情况，发现肝纤维化较重的患者肠道拟杆菌及瘤胃球菌的丰度显著增加，而普氏菌的丰度有所降低，表明NAFLD严重程度与肠道微生态失调和肠道菌群的代谢功能变化有关。

在酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）患者中，摄入的乙醇可以导致肠道微生态构成和代谢发生紊乱，增加内毒素生成，导致细菌的DNA进入肝脏，诱导肝脏损害及免疫紊乱，最终发展为ALD。Llopis等[14]通过动物研究发现，接受重症酒精性肝炎患者肠道菌群的小鼠比接受非重症酒精性肝炎患者肠道菌群的小鼠会更容易发生严重的肝脏炎症，肝T细胞亚群和自然杀伤T细胞的数量、肠道通透性和细菌易位率均显著增加。

肝脏Toll样受体（toll like receptors, TLRs）在肠-肝轴中起重要作用，是肠道微生物与宿主免疫系统之间相互作用的主要介质，它参与宿主肠道菌群结构的构成[15-16]。肠道微生态失调时，有害细菌DNA及其产生的毒素（如脂多糖、肽多糖、鞭毛蛋白等）激活TLRs的表达，上调TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和单核细胞趋化蛋白等炎症细胞因子的转录，引起下游通路瀑布样抗炎效应。但长时间TLRs过度激活会诱发免疫失调及氧应激，进而促进肝脏炎症反应，并同时促进肝星状细胞活化，导致肝纤维化、肝硬化的发生[17]。国内有学者研究发现，在肝硬化大鼠模型中肠道微生态失调、肠黏膜屏障损伤和肠道菌群移位可加重肝硬化的进展，但是青蒿酯可以通过调节肠道微生态、抑制肠道菌群移位和缓解炎症，从而减轻四氯化碳、乙醇和高脂饮食对肝脏的损害[18]。

目前，大量动物和临床研究均已表明，通过调节肠道微生态可以改善多种肝脏疾病，但临床通过调节肠道菌群而治疗肝脏疾病的确切方案尚未明确，仍需要更多深入的研究来解决这一问题。

1.4 胰腺炎 急性胰腺炎发生时肠道微生态结构失衡，致病菌过度繁殖，肠屏障功能破坏以及细菌或内毒素移位是导致胰腺炎重症化、继发感染和死亡的主要因素。Tan等[19]进行了一项关于肠道菌群变化和胰腺炎症程度关系的前瞻性研究，发现肠道菌群失衡的重症胰腺炎患者中，多脏器功能衰竭和继发感染的发生率显著高于肠道菌群稳定的患者。与轻症胰腺炎相比，重症胰腺炎患者肠道中肠球菌的比例升高，而双歧杆菌属的比例明显降低。上述研究提示肠道菌群可能参与了胰腺炎进展，因此维持肠道微生态的稳定有可能降低胰腺炎的严重程度。

2 肠道微生态与心血管系统疾病

心血管系统疾病严重威胁人类健康，肠道微生态与心血管系统疾病之间的联系也越来越受到人们重视。肠道微生物不仅能调节能量代谢途径中的某一环节，还可以通过改变菌群结构或调节脂代谢相关酶来影响宿主的能量平衡。近期发现，三甲胺N-氧化物（trimetlylamine oxide, TMAO）是一种促动脉粥样硬化和促血栓形成的代谢物，是肠道菌群对富含胆碱、肉碱等营养成分的膳食中的三甲胺进行代谢的产物，可以通过增加动脉粥样硬化前清除受体分化抗原36（CD36）和清道夫受体A的表达，造成胆固醇在细胞内的堆积，进而引起动脉粥样硬化和相关心血管疾病的发生发展，成为心血管疾病的又一重要危险因素[20]。Hazen等[21]从一些特级初榨橄榄油、香醋和葡萄籽油中筛选出能够抑制TMAO前体三甲胺产生的化合物3， 3-二甲基丁醇（3, 3-dimethyl-1-butanol, DMB），然后为动脉粥样硬化小鼠模型提供富含胆碱的饮食，并予以DMB治疗，发现DMB能够显著降低小鼠的TMAO水平，抑制动脉斑块形成，而介导这一过程的机制是DMB降低了与高水平三甲胺、TMAO和动脉硬化有关的特定细菌在肠道菌中所占的比例。即肠道菌群的改变影响了心血管系统的代谢，这可能为心血管疾病的治疗带来新的突破。

3 肠道微生态与代谢性疾病

肠道微生态在肥胖、糖尿病及代谢综合征等疾病的发生发展过程中有着重要且复杂的作用。多项研究表明肠道微生物不仅能调节机体对食物中能量的吸收量，还可以通过调节机体能量存储、宿主基因表达、肠肽激素分泌、胆碱和胆汁酸代谢及调节内源性大麻素系统等机制引起肥胖、糖尿病及相关代谢性疾病[22-26]。

Petriz等[27]、Duca等[28]以及Hartstra等[29]在动物实验和人体试验中均发现肥胖者的肠道菌群在构成上与正常人有显著的差别，表现为拟杆菌门细菌比例显著降低，而厚壁菌门细菌比例则显著升高。但是这些结果与其他研究结论并不一致[30-31]。瑞士学者通过动物实验发现，无菌动物会表现出更好的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，而且还会表现出低脂肪低体质量指数的情况[32]。Perry等[33]的一项新研究显示，进食高脂饮食时，啮齿动物肠道菌群会产生乙酸，乙酸短链脂肪酸具有激活副交感神经系统的能力，激活的副交感神经系统会增加饥饿激素，增加由葡萄糖刺激的胰岛素分泌，这会形成一个正反馈循环，导致食欲增强、食物摄入增加、体质量增加、脂肪肝以及胰岛素抵抗，从而导致肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征。以上研究虽然未明确何种细菌对肥胖起到主要作用，但是仍提示肥胖与肠道菌群结构失调密切相关。阐明肠道菌群结构和组成与肥胖的关系及作用机制，可为肥胖及相关慢性病的预防和治疗提供新的研究思路。

通过宏基因组学方法研究发现，在2型糖尿病患者中产丁酸盐的梭菌目细菌数量有所减少，提示该类菌可能对2型糖尿病有一定的保护作用。此外，肠道屏障作用的破坏和肠道细菌产生的内毒素对2型糖尿病发病也有一定的促进作用。FMT治疗难治性艰难梭菌感染已经被证实有显著的疗效，运用相同的方法，将产丁酸盐的细菌移植到糖尿病患者肠道内，或许能对糖尿病的治疗提供帮助。

4 肠道微生态与肾脏疾病

关于肠道微生态与肾脏疾病的关系也有一些报道。终末期肾病患者肠黏膜屏障功能受到损害，渗透性增加，导致细菌移位，引起内毒素血症，造成系统性炎症。而对终末期肾病最行之有效的治疗方法即持续性血液透析，可干扰肠道菌群与人体的共生关系，导致前炎症因子和其他毒素的产生和吸收，进而引起慢性肾病患者尿毒症、炎症等并发症[34]。Wang等[35]进行了一项随机双盲试验，评估益生菌治疗慢性肾病患者炎症反应的情况，他们发现口服益生菌（双歧杆菌、乳酸菌等）6个月后腹膜透析患者血清中内毒素、TNF-α、IL-6和IL-5等促炎因子水平显著降低，而IL-10等抗炎因子水平显著升高，另外，益生菌对残留肾功能也有一定的保护作用。目前有关肾脏病患者肠道微生态与患者预后关系的研究尚不多，需要更多的基础和临床研究探索肠道菌群在肾脏疾病发展中的作用。

5 肠道微生态与肿瘤

肠道微生态与肿瘤之间存在一种错综复杂的关系，其在肿瘤的发生、发展和治疗过程中具有两面性，正常状态下能抑制肿瘤发生，但异常状态下则有利于肿瘤的发生和发展。致癌性细菌往往是通过分泌一些活性代谢产物如激素、抗菌素等影响或改变肠道菌群结构而引发癌变[36]。除Hp被广泛证明为一种致癌细菌外，粪肠球菌、解没食子酸链球菌、脆弱拟杆菌和梭杆菌属（Fusobacterium spp.）等肠道微生物的致癌性也已通过动物实验得到证实[37]。肠道细菌除了引发临近的原位组织发生癌变外，还可以引发远距离组织癌变。例如小鼠肠道受到肝螺杆菌（Helicobacter hepaticus）侵染后，除了其结直肠癌的发病率上升，前列腺癌以及肝癌的发病率也有所上升[38]。

有些肠道细菌能够通过调节机体的免疫系统，从而增强机体对恶性肿瘤的自身免疫能力，进而抑制肿瘤的发生。Vétizou等[39]研究发现，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4检查点封锁法肿瘤免疫治疗效果依赖于拟杆菌属细菌，其中多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）或脆弱拟杆菌就是影响肿瘤免疫治疗效果的关键肠道细菌。这些肠道细菌通过改变肠道菌群结构在调节宿主抗癌免疫能力方面发挥着重要作用，进而可以改变机体的抗癌免疫效果。

6 肠道微生态与精神心理疾病

肠道微生态可通过肠-脑轴作用于人体中枢系统，导致一系列的精神心理疾病。肠道微生物在饮食质量和抑郁障碍中可能起到中介作用，饮食质量较差导致肠道菌群改变可能会诱发和加剧抑郁症状，而提高饮食质量能够避免出现抑郁症状[40-41]。

在儿童自闭症的研究中，肠道微生态也有其重要的作用。5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine, 5-HT）是重要的神经递质，大脑发育过程需要大量5-HT[42]。自闭症患儿体内的5-HT明显增多，大量合成的5-HT如果不能被及时有效地利用，反而会影响大脑发育，引起下丘脑室旁核中催产素的降低，并增加杏仁核中降血钙素相关基因多肽水平，从而影响到对自闭症儿童至关重要的社会互动行为[43]。肠道中土著芽孢杆菌可促进结肠肠嗜铬细胞合成5-HT[44]，由此可推断肠道微生态在自闭症的发病过程中有可能扮演着十分重要的角色。

另有研究发现，精神分裂症患者亦存在肠道炎性反应和细菌易位的标志物，提示精神分裂症患者存在胃肠道屏障的破坏。一项针对酿酒酵母抗体的研究发现，肠道炎性反应和菌群易位的标志物的抗体水平在近期发病和慢性精神分裂症患者中均显著升高[45]。而益生菌可以有效减轻焦虑、减轻应激反应和改善情绪，这些效应在人类和动物中均存在[46]。

7 结 语

肠道菌群数量庞大、功能多样、作用复杂，具有调节营养代谢、免疫刺激及生物拮抗的作用，在漫长的进化过程中与宿主形成了平衡稳定的组合体，一旦这种平衡被打破，就会导致疾病发生。肠道微生态在人类各系统疾病中的作用越来越受到重视，其在疾病发生发展过程中的作用也正在逐渐被揭示，通过改变肠道微生态结构可以达到预防、治疗某些疾病的目的[47]。2015年多名科学家提议全球范围内启动“国际微生物组计划”以全面探讨微生物如何影响人和地球的健康[48]。相信随着研究的不断深入，肠道微生态的秘密将逐步被揭示。

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（2017-05-28收稿 2017-06-12修回）

（本文编辑 张云辉）

Research progress of the relationships between gastrointestinal microbiota and human diseases

HUANG Kun, WU Li-li, YANG Yun-sheng*
Department of Gastroenterology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China *Corresponding author, E-mail: sunny301ddc@126.com

Human microecological system is complicated, and different populations of microbes reaches a stable state. Intestinal microbial imbalance may lead to a series of pathological and physiological reactions and diseases. Intestinal microbiota is closely related to the occurrence and development of many human diseases. This review focus on the research progress of the relationship between intestinal microbiota and the development course of human diseases.

intestinal microecology; intestinal microflora; regulation; diseases

R37

A

1007-8134(2017)03-0133-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.003

国家高技术研究发展计划（863计划）（2015AA020701）

100853 北京，解放军总医院消化科（黄坤、吴丽丽、杨云生）

杨云生，E-mail： sunny301ddc@126.com