细胞色素P450酶CYP3A5基因多态性与脑梗死患者服用氯吡格雷的预后观察

陶涛涛+郑珂

【中图分类号】R330.5 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2017）02-0-01

随着当今社会的老龄化，脑血管病发病率不断增高，部分人群即使长期、规律的用药，也不能很好的控制脑梗死的再次发生，预防的作用相对较差。研究提示基因多态性对药物疗效的存在明显的影响，氯吡格雷是一种噻吩吡啶类抗血小板药物，作为目前缺血性脑卒中二级预防中的一线药物，但有研究发现，临床应用氯吡格雷时约有4%～30%的患者在常规剂量治疗中达不到预期的抗血小板作用，称为氯吡格雷抵抗（CR）[1-2]。本研究旨在探讨脑梗塞患者CYP3A5基因多态性与脑梗死患者服用氯吡格雷抗血小板治疗的临床预后的关系。

1.资料与方法

1.1 对象：均为于2012年4月至2014年5月在我院服用氯吡格雷治疗的脑梗塞患者的病例133例，男性83例，女性50例。入组标准：汉族；年龄≥18岁；住院直接服用氯吡格雷片或根据病情需要联合阿司匹林片双联抗血小板治疗，病情后转后单用氯吡格雷片，且能一直服用该药行二级预防。空白对照组选取来我院体检的无心肌梗死和脑梗死病史的健康人群130例，男性90例，女性40例，年龄50-75岁。两组年龄及性别差异无显著性（P>0.05）。

1.2 方法：入组病人可以长期规律服用氯吡格雷片75mg qd抗血小板聚集，通过门诊、电话、住院等在发病后1、3、6、12个月进行随访。随访截止时间为2015年5月。①主要临床终点事件包括缺血性卒中和死亡；次要终点事件包括出血性卒中和其他血管事件。②检测并记录患者口服氯吡格雷前及服用氯吡格雷7d后血小板聚集率。

1.3 统计学分析：统计学处理：全部统计数据均用SPSS13.0统计软件进行统计。组间比较采用卡方检验；计量资料的组间比较采用独立样本t检验；计数资料的组间比较采用χ2检验；脑梗死的危险因素分析采用多元逐步Logistic回歸。P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

133例患者口服氯吡格雷治疗，男性83例，CYP3A5 AA型、GA型、GG型分别有4、32、47例；女性50例，CYP3A5 AA型、GA型、GG型分别有2、29、19例。将此133例脑梗死患者按基因型分组，其中服用氯吡格雷7d后服药前后血小板聚集率降低幅度、最大血小板聚集率在各基因型组间的情况如下。

从上表可看出，CYP3A5不同基因型的患者中，3组基因型间服用氯吡格雷前最大血小板聚集率差异无统计学意义（P>0.05），3组间平均血小板聚集率降低幅度具无统计学差异，P>0.05。不同基因型个体间平均血小板聚集率降低情况中，GG型个体降低幅度最大，GA型居中，AA型最小。但三组间平均血小板聚集率降低幅度无差异， P >0.05。

3.讨论

基因的多态性显示了遗传背景的多样性和复杂性，通过对基因多态性与药物的易感性的关联性研究，可阐明人体对疾病、毒物和应激的易感性，为临床医学也为预防医学的发展带来新的领域。现在普遍认为应用氯吡格雷治疗时的抗血小板效果有明显的个体差异性[3]

其原因被归结为“氯吡格雷抵抗”。 Suh[4]等进行的两阶段研究发现CYP3A4功能被抑制后，CY3A5表达者（至少拥有1个CY3A5*1）在服用氯毗格雷后血小板聚集率明显下降，而CYP3A5无或低表达者血小板聚集率无明显变化。而本研究结果也表明汉族脑梗死患者CYP3A5基因位点多态性与氯吡格雷抵抗存在一定的相关性，但差异无统计学意义。

本研究对服用氯吡格雷行二级预防的不同基因型脑梗死患者进行跟踪随访发现，携带CYP3A5 A等位基因患者更容易发生氯吡格雷抵抗，可能在常规剂量氯吡格雷治疗下未能起到充分的抑制血小板聚集作用，从而不能很好的起到脑梗死的预防作用，但各组间差异不存在统计学意义。

综上所述， CYP3A5基因的突变影响氯吡格雷片预防的作用，但总体上不存在统计学意义，临床预防中可酌情调整抗学校聚集药物。

参考文献

[1]Sugunaraj JP，Palaniswamy C，Selvaraj DR，et al. Clopidogrel resistance[J]. Am J Ther， 2010，17（2）： 210-215.

[2]Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C.Resistance to clopidogrel：a review of the evidence[J]. J Am Coll Cardiol，2005， 45（8）： 1157-1164.

[3] Serebruany VL，Steinhubl SR，Berger PB，et al. Varjability in platelet responsiveness to clopidogrel among individuals[J].JAm CollCardiol，2005，45（2）：246-251.

[4] Suh Jw，et a1.Increased risk of atherothrombotic events associated with cytochrome P450 3A5 polymorphism in patients taking clopidogrel.CMAJ，2006，174（12）：1715—1722.