子宫内膜增生的治疗进展

任王静，刘 娟，万晓丽，闵爱萍，夏秀英 综述，罗 晓△ 审校

(四川省乐山市人民医院：1.妇产科；2.肿瘤科 614000)

子宫内膜增生的治疗进展

任王静1，刘 娟2，万晓丽1，闵爱萍1，夏秀英1综述，罗 晓1△审校

(四川省乐山市人民医院：1.妇产科；2.肿瘤科 614000)

子宫内膜增生；治疗；孕激素类

子宫内膜增生(endometrial hyperplasia,EH)是妇科常见疾病之一，常由孕激素不足以拮抗雌激素的作用而导致子宫内膜腺体的不规则增殖，伴腺体/间质比例的增加。它的常见临床表现为异常子宫出血，因其降低患者的生活质量、易并存或进展为子宫内膜癌而引起人们的广泛重视。近年来，随着基础及临床研究的深入，部分证据已有更新，本文就EH的治疗进展作一综述。

1 EH的分类

目前国内使用最为广泛的EH分类系统是世界卫生组织(World Health Organization,WHO)1994年发布的EH分类系统，该系统根据子宫内膜腺体/间质的结构改变及核异型性的有无，将EH分为四类，即：单纯性增生、复杂性增生、单纯性非典型增生、复杂性非典型增生。该分类系统能较好地预测EH进展为子宫内膜癌的风险，但诊断的主观性大，同一病理切片在不同的病理学家之间的诊断一致性差，尤其是非典型增生，有报道其诊断再现性仅为38%[1]。考虑到WHO 1994年分类系统的局限性，国际子宫内膜协作组在2000年提出了一新的EH分类系统，即子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia,EIN)分类系统，将内膜改变分为良性增生、EIN及内膜癌，该分类系统在临床上尚未得到普遍推广。考虑到非典型增生与EIN的形态学诊断标准基本相同，其再现性及癌变风险也相似，2014年修订版的WHO女性生殖器官肿瘤学分类把两种命名系统进行整合，将EH分为两类，即EH不伴非典型性、非典型EH/EIN[2]。

2 EH的治疗

2.1EH不伴非典型性的治疗

2.1.1EH不伴非典型性的药物治疗 EH不伴非典型性包括了传统分类法中的单纯性增生及复杂性增生，由于其癌变的风险低于5%[3]，首选激素疗法治疗。来自华盛顿大学的大样本回顾性研究显示，孕激素治疗可使复杂性增生患者的癌变率降低至1/3，其子宫切除率也明显降低[4]。目前研究较多及常用的口服孕激素制剂为醋酸甲羟孕酮片(medroxyprogesterone acetate，MPA)及炔诺酮片(norethisterone acetate，NET)[5-6]，可选择的用药方案有持续性或周期性用药，持续性用药方案多为MPA 10 mg/d(NET 15 mg/d)，连续用药3～6个月；周期性用药方案为MPA 10 mg/d(NET 15 mg/d)，连续用药3～6个周期。持续性用药方案与周期性用药方案相比谁优谁劣，目前尚无绝对定论。近期1项小样本量随机对照试验表明，EH不伴非典型性的患者，持续性用药(MPA 15 mg/d，共6个月)的内膜增生逆转率为82.5%(33/40)，周期性用药(MPA 15 mg/d，每月用药12 d，共6个周期)的内膜增生逆转率为90.0%(36/40)，差异无统计学意义(P>0.05)，但持续性用药方案的恶心、痤疮及月经改变发生率更高，周期性用药方案更易被患者接受[7]。若将MPA的剂量均换为10 mg/d，其不良反应是否有差异尚需进一步研究。另1项多中心随机对照试验提示，对于EH患者，服用MPA 10 mg/d，连续用药6个月后的内膜增生逆转率为96%(46/48)，相比于周期性用药方案(MPA 10 mg/d，每个月连用10 d)6个月后的内膜增生逆转率仅69%(36/52)，差异有统计学意义(P<0.05)，但两者的不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)[8]。近期出版的英国EH管理指南则推荐使用持续性用药方案，以达到更高的缓解率[9]。对于周期性用药方案，已有研究表明，每月使用孕激素13、10、7 d，其内膜增生逆转率分别为100%、98.4%、80.6%，因此，若选择周期性用药方案,孕激素的推荐用药天数为每月12～14 d[10]。

左炔诺孕酮宫内节育系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)作为第二代孕激素制剂，在宫腔内能恒定量的释放左炔诺孕酮(levonorgestrel,LNG)以拮抗雌激素作用。已有大量研究表明，相对于口服孕激素，LNG-IUS能获得更高的缓解率，患者满意度亦更高[5,11]。因此，近年来LNG-IUS在部分欧美国家已作为EH不伴非典型性患者的一线推荐用药。考虑到LNG-IUS在我国的费用相对较高，而国内子宫内膜的评估多以诊断性刮宫为主，子宫内膜取样器的应用较少(后者可不必取出LNG-IUS而对子宫内膜进行评估)，从而让使用LNG-IUS患者的随访评估处于尴尬境地。是否将LNG-IUS作为我国EH不伴非典型性患者的一线推荐用药尚需进一步探讨。

促性腺激素释放激素激动剂(gonadropin releasing hormone agonist，GnRH-a)可下调子宫内膜的GnRH受体，抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，从而达到抗EH的作用。已有小样本量研究表明，GnRH-a具有抗EH的作用，但停药16个月后其复发率高达25%[12]，考虑到GnRH-a的成本高，使用后可能产生围绝经期症状及长期应用会导致骨质疏松等不良反应，使其临床推广受到一定限制。

二甲双胍作为临床广泛使用的一种治疗2型糖尿病的药物，已有基于人群的研究表明它可降低糖尿病患者的癌症发生率[13]。小样本量的动物研究及临床研究均表明：二甲双胍抗EH效应与孕激素MPA相当[14]，甚至优于孕激素甲地孕酮[15]。近期1项来自伊朗的随机对照试验亦表明，二甲双胍与甲地孕酮在治疗子宫内膜单纯性增生中的疗效相当[16]。因此，二甲双胍在治疗EH的作用尚需大样本量的临床研究验证。

染料木黄酮是从豆科植物中提取出的一种具有多种生物活性的异黄酮，属于植物雌激素一类，在过去的数十年间，其功能得到广泛研究。动物研究表明，它可能通过抑制雌激素诱导基因的表达，如c-fos、c-jun基因等，从而抑制雌激素相关的子宫内膜癌形成[17]。然而，Unfer等[18]的临床研究却提示：绝经后女性每日补充异黄酮150 mg，持续5年其EH发病率为3.37%，而安慰剂组的发病率为0，差异有统计学意义(P<0.05)。之后有大量的临床研究报道了异黄酮对人类子宫内膜的影响。根据欧盟食品安全局的最新研究意见：每日补充大豆异黄酮150 mg，持续30个月，对人类子宫内膜并不会造成不利影响[19]。由于Unfer等[18]的研究存在部分方法学缺陷，异黄酮对人类子宫内膜远期的影响尚需进一步探讨。Granese等[20]的研究结果提示，针对EH不伴非典型性的患者，周期性使用染料木黄酮(54 mg/d，每个月用药16～25 d)，其疗效与炔诺酮(10 mg/d，每个月用药16～25 d)相当。因此，染料木黄酮在治疗EH中的作用尚需进一步验证。

治疗及随访周期推荐：目前尚无一致标准。已有随机对照试验研究表明，EH不伴非典型性患者的内膜增生逆转率与用药时间呈正相关，用药时间由3个月增加为6个月，周期性口服孕激素的内膜增生逆转率由50%提高至64%，使用LNG-IUS的内膜增生逆转率由84%提高至100%，两者差异均有统计学意义(P<0.05)[21]。Orbo等[21]的研究结果也支持EH不伴非典型性患者的孕激素用药时间为6个月。鉴于上述研究，英国的EH管理指南则推荐EH不伴非典型性患者的孕激素用药时间至少应达6个月，而是否常规应用更长时间则尚无高质量证据支持[9]。1项来自挪威的多中心随机对照研究提示，EH不伴非典型性的患者，经孕激素治疗6个月，内膜增生逆转的患者未再接受孕激素治疗，在随后24个月的随访中，其内膜增生复发率高达41%[22]。因此，内膜增生逆转后的随访及诊治策略尚需进一步探讨。根据Gallos等[23]的研究结果，若孕激素用药时间超过12个月，而内膜增生无逆转，其癌变的风险较高，应建议行子宫切除治疗。若患者存在排卵功能障碍(如多囊卵巢综合征)，则推荐规律性服用孕激素类药物以防止复发[24-25]。对于BMI大于35 kg/m2或口服孕激素治疗的患者，考虑到其复发率相对较高，推荐每隔6个月对其内膜进行评估，连续2次阴性后转为每年评估1次[9]。

2.1.2EH不伴非典型性的手术治疗 虽然绝大部分EH不伴非典型性的患者通过药物治疗即可达到目的，但对于存在用药禁忌、依从性差、不良反应大、无效等类型的患者常需通过手术方式达到治疗目的，传统的手术方式为子宫切除术，其效果确切，但手术创伤相对较大，尤其是年轻患者心理接受度较差。近年来，热球或微波子宫内膜去除术、宫腔镜下子宫内膜电切术等微创方式用于EH患者的治疗得到大量研究。来自Vilos等[25]的大样本量、长期研究结果提示，EH不伴非典型性的患者经宫腔镜下子宫内膜去除术可达到较高的患者满意度及临床有效率。然而，子宫内膜去除术后易导致宫腔粘连的形成，对EH患者治疗后的准确评估带来一定影响。子宫内膜去除术在EH不伴非典型性患者中的应用尚需进一步探讨。

2.2非典型EH/EIN的治疗 基于非典型EH/EIN患者并发或进展为子宫内膜癌的概率较高，对于无生育要求的患者，首选筋膜外全子宫切除术。若为绝经后患者，推荐子宫全切的同时一并行双侧附件切除术，以避免术后病检为早期内膜癌而再次行双侧附件切除术。若为绝经前期患者，术中是否一并切除双侧附件应进行个体化选择，需告知患方双附件切除术后可能发生绝经期症状及对健康的影响，而保留附件存在需再次手术的可能，在充分征得患方理解的基础上选择相应的治疗方案。

对于有生育要求、不适宜外科手术或强烈要求保留子宫的患者，可以接受孕激素治疗。在治疗前应进行充分的评估以排除并发子宫内膜癌。英国的EH指南推荐首选的孕激素药物为LNG-IUS，其次为口服孕激素制剂[9]。对于不同的口服孕激素方案，目前尚缺乏高质量的循证数据以支持哪一种方案更优，已有的研究报道多支持使用大剂量的孕激素，如醋酸甲地孕酮的使用剂量波动于80～160 mg/d，醋酸甲羟孕酮的使用剂量波动于40～120 mg/d[26-27]。使用大剂量的孕激素需充分衡量并告知患方其肝功受损及血栓形成等风险。来自系统评价的研究结果提示，对于复杂性非典型EH患者，使用孕激素疗法的中位随访时间波动于11～77个月，EH逆转率为85.6%，复发率为26%[28]。鉴于较高的复发率，英国的EH指南推荐：存在复发高危因素的患者(如肥胖患者)，当完成生育需求时应行子宫切除术[9]。

总之，EH的治疗应根据其分类、患者意愿及患者条件综合决定，由于我国尚缺乏该疾病的诊治指南，治疗前需充分告知患方病情、治疗方案选择及相应利弊，在充分知情的基础上选择相应治疗方案。同时，针对国人治疗方案有关的高质量临床研究较少，在今后的研究工作中尚需进一步开展，以利于适宜我国国情的诊治指南制订。随着EH分子基础的研究深入，EH的靶向治疗亦作为一种富有潜力的研究方向。

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任王静(1988-)，住院医师，硕士，主要从事妇科肿瘤及盆底功能障碍性疾病的诊治研究。△

，E-mail:1450822254@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.34.039

R711.74

A

1671-8348(2017)34-4862-04

2017-08-22

2017-09-21)