半乳糖凝集素-3与心力衰竭的研究进展

孙宏超，金凤表，侯维娜，李 博，侯瑞田△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院心内科）

半乳糖凝集素-3与心力衰竭的研究进展

孙宏超1，金凤表2，侯维娜2，李 博2，侯瑞田2△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院心内科）

半乳糖凝集素-3；心力衰竭；心室重构；预后；生物标志物

心力衰竭是21世纪最严重的心血管疾病之一，目前成为亟待解决的公共卫生问题。最近研究显示，美国有近600万心力衰竭患者，每年有超过100万人由于心力衰竭而入院，这些患者的住院费用每年将近390亿美元[1]。依据对新增300万诊断为心力衰竭患者的流行病调查结果，分析未来20年心力衰竭患病率估计增加25%。心力衰竭通过导致结构或者功能上的心血管疾患，从而引起组织和器官灌注不足，患者主诉在一般或者轻度体力活动时即出现喘息，夜间阵发性呼吸困难和外周性水肿[2]。虽然这是一个常见的临床症状，但是到目前为止对于心力衰竭仍缺乏特异的诊断方法，也不能较好地评估预后。因此，加强相关研究，缓解心衰患者的症状，减少再住院，提高生存率是当前极为重要的任务。近年研究发现，Galectin-3在心肌纤维化、心室重构和心力衰竭的病理生理进程中发挥着重要作用，在心力衰竭的早期诊断、危险分层、指导治疗及预后评估方面具有一定的临床价值，很有可能成为继脑钠肽（BNP）和N-端脑钠肽前体（NT-proBNP）之后心力衰竭的又一新生标志物[3-4]。为此,就galectin-3的特性及与心力衰竭的相关研究作一简要综述。

1 Galectin-3的结构和表达分布及生物学性能

1.1 Galectin-3的结构 到目前为止，已经发现15种哺乳动物半乳凝集素，它们根据糖识别域不同分为三类[5-6]。Galectin -3属于第三类，也称半乳糖结合蛋白-3，相对分子质量为29000-35000，是唯一的嵌合体型单价结构半乳糖凝集素。它是半乳凝集素家族中唯一一个具有3个不同结构基序的半乳凝集素：（1）一个由12个氨基酸残基组成的N端结构域；（2）一个富含脯氨酸、酪氨酸、甘氨酸的9个氨基酸残基串联重复序列的氨基端识别域；（3）一个带有高度保守的糖识别结构域的球形羧基末端。Galectin-3中氨基端识别域的作用是保持完整的生物活性，可作为基质金属蛋白酶的底物；羧基端是发挥生物活性的主要部位，它的糖识别结构域包含一个NWGR抗凋亡基序[5-8]。

1.2 Galectin-3的表达分布和生物学性能 多种细胞均可产生galectin-3，如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大粒细胞、成纤维细胞等。galectin-3也广泛分布于肺脏、脾脏、胃、结肠、肾上腺、子宫、卵巢等组织器官，在肾脏、心脏、大脑、胰腺和肝脏中也有少量表达，但是在病理生理条件下，尤其免疫炎症反应和纤维化中，心肌纤维化区域galectin -3的表达水平会显著上升。Galectin-3是一种可溶性的凝集素，主要位于细胞核、细胞质和线粒体中，也可通过非经典途径分泌到细胞膜的表面。其由于存在位置不同而发挥不同的作用，细胞核内的galectin-3具有调控基因表达的能力，能够诱导细胞生长、黏附、转移、侵袭，具有免疫功能和胞吞作用[8]；细胞质的galectin-3有抗细胞凋亡的作用；当galectin-3分泌到细胞膜表面时，可作用于跨膜糖蛋白和细胞表面受体，从而参与跨膜信号传导[9]。人们已经发现外源性增加galectin-3的水平能够影响多种不同类型的细胞生长，galectin-3能够诱导T细胞、中心粒细胞、单核细胞凋亡，包括人类T细胞白血病细胞系、人类末梢血单核细胞和活化的小鼠T细胞。Galectin-3通过细胞黏附不同类型的免疫细胞，在免疫和炎症应答方面也发挥直接的作用，已经证实重组galectin-3能够促进人类中性粒细胞黏附到层黏连蛋白和内皮细胞。同时，研究发现galectin-3通过抑制人类嗜酸性粒细胞产生白细胞介素-5，从而达到对髓系细胞的抑制作用。既往对galectin-3的研究主要集中在肿瘤细胞生长、转移和侵袭方面[9]，近年证实galectin-3还与年龄增长、糖尿病肾病、纤维化条件（如肝脏纤维化、肾脏纤维化、特发性的肺纤维化、心脏纤维化）有关[10-12]。Galectin-3是由活化的巨噬细胞分泌的一种可溶性的β-半乳糖苷结合蛋白，它能够促进炎症反应、肿瘤生长和心脏纤维化[4,13]。心肌在急性或者慢性损伤后，免疫细胞会补充到心肌，galectin-3也会通过旁分泌作用释放到心肌，从而刺激成纤维细胞、肌纤维母细胞增殖和I型胶原沉着[14-15]，活化的成纤维细胞和肌纤维母细胞，还有沉积到细胞外基质的胶原，最终导致心脏纤维化[4,13,16-17]。近几年的研究表明，galectin-3能够作为心力衰竭早期诊断、危险分层、指导治疗及评估预后的生物标志物进行更加深入的研究[18]。

2 Galectin-3与心力衰竭的相关研究

2.1 实验研究 自从研究证实galectin-3能够促进成纤维细胞增殖、胶原沉积和心室重塑，galectin-3在心力衰竭的病理生理进程中所起的作用已经受到广泛的关注。Sharma等[14]通过对患有心力衰竭小鼠模型的研究发现，已发生纤维化的心肌组织中，巨噬细胞被大量激活，galectin-3的表达水平也明显上升；将galectin-3注入正常小鼠的心包囊内能够致使心室重构的发生、发展,且galectin-3浓度越高的小鼠心脏纤维化程度越严重，而且已经发展为心力衰竭。Liu等[19]也证实， 将galectin-3注入成年雄性小鼠心包囊会导致心脏炎症、重构和功能障碍；将galectin-3的抑制剂N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸和galectin-3注入小鼠心包内，不但可以阻止galectin-3诱发的炎症反应与纤维化，还能改善心力衰竭的症状。Yu等[20]通过敲除小鼠galectin-3基因的研究发现，在缺乏galectin-3的情况下不会发生心肌纤维化。上述实验研究表明，galectin-3在心室重构和心力衰竭的发生发展进程中发挥着重要作用，且galectin-3可能成为心力衰竭的潜在治疗靶点。

2.2 临床研究 虽然医疗水平有所提升，但是心力衰竭的住院率及死亡率仍高居不下，因此，加强对心衰患者的早期诊断与准确评估预后，及时给与合理、有效的治疗，减少不良事件发生,仍具有十分重要的意义。目前,临床研究已证实，心力衰竭患者血清galectin-3的表达水平也是明显上升的。Milting等[21]通过比较55例终末期心力衰竭患者和正常人的血清galectin-3浓度，发现心衰患者的galectin-3浓度明显升高，而且心力衰竭患者血清galectin-3浓度并没有因机械循环支持治疗而减少，也说明了galectin-3与心衰的关系是非容量依赖性的。Breyley等[22]研究发现，galectin -3对于伴有主动脉狭窄患者的心室重构有着明显的促进作用。Chen等[23]通过检测62例慢性力衰竭患者血清galectin -3浓度，发现心力衰竭患者（根据NYHA心功能分级III级或者Ⅳ级）血清中的galectin-3的水平明显高于正常对照组（分别为P＜0.05和P＜0.01）；同时，还发现血清galectin -3的水平与左心室舒张末期前后径呈正相关（r=0.480，P＜0.01），但是和左心室射血分数呈负相关（r=-0.683，P＜0.01）；相比之下，血清中NT-proBNP水平与左心室舒张末期前后径呈正相关（r=0.270，P＜0.05），但是和左心室射血分数呈负相关（r=-0.516，P＜0.01）。当血清内galectin -3的浓度超过7.52ng/ml时，ROC曲线下面积（AUC）为0.798，相应的灵敏度为62.9%，特异度为90%；当血清内NT -proBNP浓度超过1,143pg/ml时，ROC曲线下面积（AUC）为0.901，相应的灵敏度为92.8%，特异度为85%。这说明galectin-3和NT-proBNP对于诊断心力衰竭的特异度与敏感度各有优势。Kimmenade等[24]探究了galectin-3单独或者联合检测NT-proBNP对于急性心力衰竭的诊断和短期预后价值，对就诊于急诊科的599名急性呼吸困难患者进行galectin-3水平检测，其中209例（35%）诊断为急性心力衰竭。研究结果显示：对于诊断急性心力衰竭，NT-proBNP优于galectin-3（P=0.001）；在急性心力衰竭中，galectin-3的表达水平明显高于无急性心力衰竭者（9.2：6.9ng/ml，P=0.001）。关于短期预后分析显示，galectin-3评估心力衰竭患者60天内的预后价值优于NT-proBNP；同时，多变量回归分析显示，galectin-3是60天内死亡率（比值比为10.3，P＜0.01）或再住院率（比值比为14.3，P＜0.001）最好的独立预测因素。经Kaplan-Meier分析显示：联合检测galectin -3和NT-proBNP比单独检测两者中任何一个都能更好地预测死亡率。Lok等[11]通过对232名心衰患者（根据NYHA心功能分级III级或者Ⅳ级）进行了6.5年的随访，在这期间有98名患者死亡，在校正性别、年龄、心衰严重程度、肾功能不全等方面后，证实galectin-3对心力衰竭的预后有一定的预测价值（P=0.004），并且观察到galectin-3和NT-proBNP浓度同时升高的患者死亡率大约是其它类别患者的1.5-2倍（P=0.036）。Boer等[17]对592例诊断为心力衰竭的患者进行了18个月的随访，发现galectin-3的水平增加1倍时明显增大危险比率（P＜0.001）；Galectin-3与高水平的IL-6和CRP有关（P＜0.002）；通过构建ROC曲线分析galectin-3对于短期预后的预测作用具有统计学意义（P＜0.004），6个月后仍有统计学意义（P＜0.04）；联合检测galectin-3和BNP对于短期预后的预测作用明显优于单独检测galectin -3或者BNP（P＜0.05）；Galectin-3对于左心室射血分数保留的心衰患者（n=114）的预后价值要优于射血分数降低的心衰患者（P＜0.001），能够作为独立评估心力衰竭（尤其是射血分数保留的心力衰竭）预后的一个生物标记物。总而言之，和射血分数降低的心力衰竭相比，射血分数保留的心力衰竭与galectin-3之间的关系更密切。研究证实，Galectin -3在心力衰竭发生、发展的进程中起着非常重要的作用。Calvier等[25]指出，galectin-3能够介导醛固酮，从而诱导心肌纤维化，所以，推测通过阻滞galectin-3表达可能会减缓心力衰竭的进程，而且也可能减少发病率和死亡率。

3 结语

综上所述，心力衰竭患者血清中galectin-3的表达水平显著上升，与心力衰竭发生发展的进程密切相关，可作为心力衰竭早期诊断及评估预后的一个重要的生物标志物，且联合检测BNP或NT-proBNP可提高对心力衰竭的早期诊断及预后评估价值。同时，galectin-3也可能成为心力衰竭潜在的治疗靶点而用于指导治疗。

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