化疗序贯经皮肺穿刺微波消融术治疗周围型肺癌的临床观察*

杨 荣，夏月琴△,刘 宏，金 成，周小宁，王 燕

(1.盐城市肿瘤医院，江苏盐城 224003；2.南通大学第四附属医院，江苏盐城 224003；3.江苏医药职业学院，江苏盐城 224005)

·经验交流· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.28.029

化疗序贯经皮肺穿刺微波消融术治疗周围型肺癌的临床观察*

杨 荣1，夏月琴1△,刘 宏1，金 成1，周小宁2，王 燕3

(1.盐城市肿瘤医院，江苏盐城 224003；2.南通大学第四附属医院，江苏盐城 224003；3.江苏医药职业学院，江苏盐城 224005)

目的探讨化疗序贯经皮肺穿刺微波消融术治疗周围型肺癌的疗效、安全性和不良反应，延长不能(愿)手术的Ⅳ期之前肺癌患者的生存。方法对罹患各种基础疾病难以耐受手术的肺癌患者，以及因恐惧、高龄或心肺功能障碍等拒绝手术的Ⅰ～Ⅲ期肺癌患者，根据肿瘤组织学类型选用吉西他滨(鳞癌)或多西他赛(腺癌)为主方案化疗。在至少2个周期的化疗结束后实施经皮肺穿刺微波消融治疗术。结果21例患者均可评价疗效。化疗后无CR病例，有PR 5例(23.81%)，SD 2例(9.52%)。微波消融术局部评价：完全消融15例，不完全消融6例。按寿命表法1、2、3年生存率分别为71.42%、61.90%、47.61%。绝大多数不良反应轻而可控。结论化疗序贯经皮肺穿刺微波消融术治疗周围型肺癌在疾病控制率和延长患者的生存期方面和手术相当。

周围型肺癌；药物；微波消融术；序贯；经皮肺穿刺术

近年来，在全球范围内肺癌的发病率和病死率呈逐年迅速上升的趋势，每年有1 600 000人死于肺癌[1]，有研究报道在中国2015年大约有733 300新发肺癌病例，其中男性509 300例，居男性癌症发病率第一位，女性224 000例，居女性癌症发病率第二位；导致死亡共610 200例[2]。因此关注肺癌患者的治疗极其必要。化学治疗是肺癌的核心治疗方法之一，而目前肺癌化疗的效果几乎达到了平台期，提升空间有限。外科手术切除肿瘤被公认为最为有效的唯一可根治肺癌的方法。但不少患者早期症状隐匿，就诊时已是晚期。因此，在有效化疗的基础上联合其他局部治疗手段提高治疗效果值得期待。2011年9月以来盐城市肿瘤医院在规范化疗的基础上，序贯经皮肺穿刺微波消融治疗不能耐受或拒绝手术的周围型肺癌21例，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2011年11月至2016年2月该院的周围型肺癌患者21例，其中男12例，女9例，年龄49～82岁(中位年龄66岁)。所有患者均经CT引导下穿刺或支气管镜活检病理检查后确诊，其中腺癌16例，鳞癌5例。治疗前临床分期(参照AJCC第7版分期)：Ⅰ期2例(含放疗未控1例)，Ⅱ期17例，Ⅲ期2例(含放疗后局部复发1例)，无Ⅳ期病例。CT共检测出23个肺内病灶，病灶直径1.2～7.4 cm(平均3.6 cm)。在21例患者中，2例有慢性活动性乙型肝炎病史，3例有其他恶性肿瘤病史，其余16例因高龄、恐惧或不同程度心肺功能障碍疾病史而拒绝手术。治疗前签署特殊治疗知情同意书。所有病例Karnofsky功能状态评分(KPS评分)不低于70分，预计生存期大于3个月，无出凝血功能障碍，无显著的心、肝、肾功能异常,无明显心电图异常。

1.2治疗方法

1.2.1化疗方案 根据肿瘤组织学类型选用吉西他滨联合顺铂治疗鳞癌，多西他赛联合顺铂方案化疗或多西他赛单药(75岁以上)治疗腺癌，具体为吉西他滨：1 000 mg/m2，d(day，下同)1，d 8；顺铂：每周期总量75 mg/m2，分割成3～4 d(d 2～5)；多西他赛：35 mg/m2，d 1，d 8。21～28 d为1个周期，共化疗2～5个周期，平均3.5个周期。化疗前常规止吐护胃治疗，化疗后积极处理相应的并发症。所有病例均未出现不能耐受的不良反应。每两个化疗周期结束后复查CT评价疗效。

1.2.2经皮肺穿刺微波消融治疗术 微波消融治疗术在至少两个化疗周期结束后、化疗的血液学毒性控制至正常范围后实施，或在证实无确切放疗获益后进行。操作步骤如下。(1)治疗仪器，南京亿高微波系统工程有限公司、南京亿高医疗设备有限公司生产的ECO-100C型微波治疗仪，产品标准：YZB/国3388-2011“微波治疗仪”，注册证号：国食药监械(准)字2013第3250662号，微波频率(2 450±20)MHz，输出功率0～150 W连续可调，另有配套的10 cm或15 cm两种型号的微波消融针。美国GE公司生产的Rrightsoeed16螺旋CT机。(2)术前准备，常规CT扫描评价肿瘤大小、位置、数目。制定治疗计划，①确定病灶的位置、大小、形态、与邻近器官的关系。②穿刺点的体表定位。③最佳入径指从穿刺点到达病灶的穿刺通道，此距离称为“靶皮距”。通道要满足穿刺点到达病灶时通过少量肺组织以避免支气管胸膜瘘的产生，且靶皮距大于2 cm，病灶与邻近器官清晰可辨，能穿刺到病灶的最大截面，无骨骼阻挡，无大血管和气管或其他重要组织。尽量选择平行于肺纹理、血管的进针方向。④选择合适的微波针、合理布局穿刺的进针点(瘤体小于或等于3.5 cm用单针消融，瘤体为3.5～5.0 cm用2针消融；瘤体大于5.0 cm用多针消融)，消融范围尽量覆盖全部瘤体，预设定消融功率和消融时长。术前禁食2～4 h，术前30 min安定5 mg和(或)吗啡10 mg。(3)治疗方法，根据肿瘤部位决定患者取仰卧位或侧卧位甚至俯卧位。采用2%利多卡因局部逐层麻醉至肿瘤部位。麻醉满意后，用手术刀片在穿刺点处破皮，将消融微波针按照术前计划的最佳入径逐层穿刺，穿刺深度为术前计划的“靶皮距”，然后CT扫描观察微波针的先端是否到达预定的病灶部位。如果到达预定位置即可进行消融治疗。接通冷循环管道及循环泵，电缆线连接消融微波针与微波消融机，按照预定消融功率和消融时间(消融输出功率一般选择60～80 W，消融时间根据瘤体大小设定为6～15 min)，开启微波进行消融。治疗结束后即刻CT扫描消融效果，决定是否需要补充治疗，然后嘱患者屏气，缓慢拔出消融针，边退针边行针道消融以达到止血和防止肿瘤沿针道种植转移的目的，然后关闭电源，局部消毒包扎。再次CT扫描，观察是否有气胸、出血等情况。如果患者血压、心率及血氧饱和度正常，无咯血、气促、胸闷、呼吸困难及其他症状，可以返回病房。

1.2.3后续治疗 在随访过程中出现骨转移者给予双磷酸盐药物和局部骨转移灶放疗；对于颅内转移者给予全颅放疗及局部颅内转移灶适形补量放疗；对于胸腔积液者常规置管引流，腔内注射IL-2或香菇多糖(不用化疗药物)；对于消融后复发或转移的腺癌患者、经济状况可以承受靶向治疗的优势人群给予TKI口服。

1.3疗效评价标准 化疗按参照RECIST实体瘤疗效评定标准[3]：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。毒性反应按WHO抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度标准评价。微波消融术参照“热消融治疗原发性和转移性肺部肿瘤的专家共识(2014年版)[4]”标准判定局部及临床疗效。局部疗效评估以消融后1个月时的病灶为基线判断疗效。(1)完全消融(出现下列表现任何1项)：病灶消失；完全形成空洞；病灶纤维化；可为疤痕；实性结节缩小或无变化，但CT扫描无造影剂强化征象。(2)不完全消融(出现下列表现任何1项)：空洞形成不全，有部分实性或液性成分，且CT扫描有造影剂强化；部分纤维化，病灶部分纤维化仍存有部分实性成分，且实性部分CT扫描有造影剂强化；实性结节大小无变化或增大，且伴CT扫描造影剂有强化征象。临床疗效评估定期随访，消融后3个月，以后每3个月复查1次强化CT，1年后每6个月复查1次强化CT，共复查2～3年。观察患者生存质量的改善情况，随访患者生存时间，并将其作为最重要的临床疗效指标，记录患者1、2、3、5年的生存情况。

1.4随访 消融治疗结束后前3个月，每个月复查CT评价疗效，其后每3个月随访1次，对死亡患者登记死亡原因，分别计算1、2、3年生存率。

2 结 果

2.1疗效 21例患者均可评价疗效。化疗周期数分别为：两个周期4例，3个周期5例，4个周期10例，5个周期2例。化疗后无CR病例，有PR 5例(23.81%)，SD 2例(9.52%)，分别各有1例PR、SD接受了局部放疗，结果PR、SD病例半年后局部复发增大。微波消融治疗的局部评价：完全消融15例，不完全消融6例。

2.2生存率 生存率随访结果：21例患者中无失访病例。随访时间为7个月至63个月，结果如下：生存时间少于1年者3例，超过1年未达2年者15例，超过2年未达3年者13例，超过3年仍在随访中13例，按寿命表法计算得到的1、2、3年生存率分别为71.42%、61.90%、47.61%。

2.3不良反应和并发症

2.3.1血液毒性及其他相关毒性 以化疗后WBC、PLT下降为主，发生率为52.38%(11/21)，其中Ⅰ～Ⅱ度者7例，Ⅲ度者3例，Ⅳ度者1例，经升白治疗恢复正常，另外化疗相关的胃肠道反应多为0～Ⅰ度，无显著周围神经毒性，多西他赛组化疗脱发较显著，吉西他滨组根据药品批次不同，皮肤瘙痒程度也不完全一致，只有极少数需要抗过敏止痒治疗。

2.3.2并发症 21例患者共做26例次消融手术。(1)消融后综合征：主要症状为发热(不超过38.5℃)、乏力、全身不适等。本组26例次患者有6例次(23.08%，6/26)发生消融后综合症，一般3～5 d自行恢复；(2)5例次(19.23%，5/26)出现了气胸，有2例次(7.69%，2/26)进行了胸腔闭式引流，均在5 d内气体排尽，移除引流设施，患肺完全复张；(3)疼痛，8例次(30.77%，8/26)出现轻度疼痛，未做特殊处理3天左右基本消失；(4)2例次(7.69%，2/26)出现了中量以下的胸腔积液，介于洗肉水色和草黄色之间，每次抽液量约450 mL，分别经1次和3次胸腔穿刺抽液后消失；(5)1例次(3.8%，1/26)出现了轻度咯血，7 d内自行消失；(6)1例(3.8%，1/26)在消融后2.5个月因咳嗽、浓痰复诊，CT提示病灶处液化、包裹性液气胸，痰液培养为肺炎双球菌，经闭式引流管引流及病灶内抗生素冲洗治联合静脉抗炎治疗，感染得到有效控制，后继发支气管胸膜瘘，因治疗经费紧张胸膜瘘未愈合出院回当地医院姑息治疗，3.5个月后死亡。所有病例均未出现针道种植现象。

3 讨 论

化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。自出现3代化疗药物(如：紫杉类、吉西他滨等)以来肺癌的治疗疗效有了一定的提高，有效率可达20%～35%，1、2年的生存率分别可达30%～38%和11%～15%[5-6]，但疗效仍不能令人满意，需要探讨新的可与化疗联合的治疗方法。化疗具有手术、放疗等局部治疗手段不具备的优势，能够在全身范围内对肿瘤细胞进行杀伤。经有效化疗，肺部肿瘤体积缩小，可减轻局部治疗的负荷、为局部完全消融创造有利条件。但是化疗对肿瘤的作用符合一级动力学杀伤规律，残存肿瘤细胞会复发、转移，因此化疗序贯微波消融治疗在理论上具备可行性和必要性[7]。微波消融治疗肿瘤的原理为[8-9]：在影像技术引导下，将微波针经皮肤穿刺进入肿瘤内，肿瘤中的极性分子(碳水化合物、蛋白质等)和带电粒子(钾、钠、氯离子)在微波场作用下可出现激烈的转动和振动而产生热效应，热效应可使肿瘤组织在短时间内达到70～160 ℃的温度，导致肿瘤组织发生凝固性坏死，起到治疗肿瘤的目的。一旦经历有效化疗后，拟消融区域的亚临床病灶因其相对丰富的血液循环，化疗药物渗透性优于肿瘤中心区，从而获得优于中心区的疗效，使得拟消融靶区的肿瘤体积缩小，这样就为根治性微波消融治疗创造了有利条件。同时微波消融还可以明显增强机体的抗肿瘤免疫作用[10]，这可以弥补化疗药物对机体的免疫抑制。

自2000年首次报道肺癌局部热消融术以来，每年治疗患者的例数迅猛增加，到2010年肺部肿瘤进行热消融治疗的例数超过了150 000例[11]。而化疗序贯经皮肺穿刺肺部肿瘤微波消融治疗肺部肿瘤的报道较少，因此笔者展开了该项研究。本组有2例患者化疗前病灶大于4.0 cm，化疗后分别缩小到1.8 cm和3.0 cm，接受了完全性微波消融，存活已达3年余，现仍在随访中。对无手术指征、放疗敏感性较低的肺癌患者，局部微波消融治疗的优势是显而易见的，可以显著延长患者生存时间。本组尚有1例患者因肺功能较差，就诊初期即恐惧并完全拒绝手术和放射治疗，接受了4个周期化疗序贯微波消融术后肺部病灶得到满意控制，随访至37个月时因右侧偏瘫，MRI提示脑转移瘤，予埃克替尼靶向治疗后步行自如，肺部病灶仍控制良好，至今生存已经62个月。因此可见，较好地控制肺部原发灶有利于患者的长期生存，而微波消融术是控制原发灶的有效途径。

本研究根据RECIST疗效标准21例患者化疗的有效率为23.81%，低于多数文献报道，这可能和平均化疗周期数偏少(仅为3.5个)有关。本组病例基础疾病罹患率偏高，其中有活动性乙型肝炎病史及心梗病史各2例，这严重影响患方对化疗、手术等的接受度，因而医生会在兼顾患者疗效及安全性后减少化疗的周期数。另外，既往的恶性肿瘤病史让患者心有余悸，医生对多原发肿瘤患者的免疫功能状态能否耐受更多周期的化疗信心不足，都会使得化疗的周期数减少，更罔谈后续的维持化疗。但在序贯微波消融治疗后局部病灶控制率明显提高至71.43%(15/21)，基本上接近可手术的疗效水准，且消融治疗安全性好、起效快、不良反应少、患者恢复快，对有基础疾病的患者要求相对不高，治疗费用也较手术治疗明显减少。因此，目前局部消融治疗已成为非手术切除肺癌治疗的手段之一。本研究中出现1例鳞癌患者，因病灶较大直径达7.4 cm，和胸膜粘连明显，加之较显著的胸廓畸形，手术风险大而放弃切除治疗，化疗两个周期后病灶缩小不满意，评价SD，微波消融后2个月余出现了严重的不良反应：支气管胸膜瘘，虽经积极处理仍未能控制病情，生存延长不显著，说明肿瘤的大小直接影响患者的治疗效果，尤其是病灶大于5 cm时，需要在治疗前仔细、认真地反复研究，并和影像科医生共同探讨，制定合理的治疗计划以改善病灶的消融结果。

总之，化疗序贯经皮肺穿刺微波消融术治疗周围型非小细胞肺癌具有协同作用，尤其对因种种原因不能耐受手术切除，拒绝手术切除和放射治疗，放射治疗不敏感的早中期患者，在疾病控制率和延长患者生存期方面的优势不逊色于手术，且不良反应较少，为这部分患者提供了可操作的有效治疗手段，值得进一步推广研究。如果配合麻醉科室的指导减轻微波消融术引起的疼痛，患者的耐受性会更好，应用会更广。当然今后工作中，继续严密观察病情变化、及时评估化疗的近期疗效及不良反应，选择化疗的最佳获益时机实施局部治疗，探索出瘤体大小、治疗时长、治疗功率相互匹配的合适参数增加完全消融概率，减少局部消融的复发率及并发症发生率，加强随访，提供更多的可重复证据造福于更多的肺癌患者，是今后努力的方向。

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[3]Duffaud F,Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Bull Cancer,2000,87(12):881-886.

[4]叶欣,范卫君.热消融治疗原发性和转移性肺部肿瘤的专家共识[J]．中国肺癌杂志,2014,17(4):294-301.

[5]Schiller JH,Harrington D,Belani CP,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2002,346(2):92-98.

[6]Goffin J,Lacchetti C,Ellis P M,et al.First-line systemic chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer:a systematic review[J].Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer,2010,5(2):260-274.

[7]Fahy BN,Jarnagin WR.Evolving techniques in the treatment of liver colorectal metastases:Role of laparoscopy,radiofrequency ablation,microwave coagulation,hepatic arterial chemotherapy,indications and contraindications for resection,role of transplantation,and timing of chemotherapy[J].Surgic Clinics North Am,2006,86(4):1005-1022.

[8]Lubner MG,Brace CL,Hinshaw JL,et al.Microwave tumor ablation:mechanism of action,clinical results,and devices[J].J Vasc Interv Radiol,2010,21(8 Suppl):S192-203.

[9]杨霞,叶欣.影像引导下的肺部恶性肿瘤消融术治疗[J].临床医师杂志,2012,6(23):7686-7690.

[10]Haen SP,Pereira PL,Salih HR,et al.More than just tumor destruction:immunomodulation by thermal ablation of cancer[J].Clin Dev Immunol,2011(1):1-19.

[11]Casal RF,Tam AL,Eapen GA.Radiofrequency ablation of lung tumors[J].Clin Chest Med,2010,31(1):151-163.

江苏省教育厅基金资助项目(16KJB180031)。

杨荣(1983-)，主治医师，硕士，主要从事肿瘤基础与临床研究。△

，E-mail：xyqhome2006@126.com。

R734

B

1671-8348(2017)28-3975-03

2017-04-08

2017-06-22)