延期支架植入在高血栓负荷急性STEMI患者中的应用*

谢洪祥，金家贵，周 鹏成都医学院第一附属医院 心血管内科(成都 610500)

·综 述·

延期支架植入在高血栓负荷急性STEMI患者中的应用*

谢洪祥，金家贵，周 鹏△
成都医学院第一附属医院 心血管内科(成都 610500)

延期支架植入；高血栓负荷；慢血流；无复流；急性STEMI

冠心病是严重威胁人类健康的疾病，在西方发达国家，其年死亡数可占到总死亡数的1/3左右，占心脏病死亡率的50%～75%。在我国，冠心病发病率低于欧美，2008年大陆地区缺血性心脏病患者达1 031.59万人，城市地区患病率为15.9‰，农村为4.8‰[1]。2014年我国冠心病死亡率城市为107.5/10万，农村为105.37/10万，较2013年均有所增加，其中城市急性心肌梗塞(AMI)死亡率为55.32/10万，农村达68.60/10万[2]，随着我国冠心病介入治疗的推广和介入治疗总例数的增加，冠心病死亡率仍居高不下。冠心病最主要的病因是冠状动脉粥样硬化，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的主要病理基础是在冠脉粥样硬化病变基础上，不稳定粥样斑块发生破裂或者糜烂、溃疡，并发血栓形成、血管收缩、微血管栓塞等导致冠脉血供急剧的减少，相应心肌严重而持久缺血缺氧最终导致部分心肌发生急性坏死，其为冠心病急性发病临床类型中的一种。早期、快速和完全地开通梗死相关动脉，恢复心肌的再灌注是急性STEMI的首选治疗，直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)被公认为是首选最安全有效的恢复心肌再灌注的治疗手段[3]。急诊PCI支架植入开通梗死相关血管后可出现闭塞血管远端慢血流或者无复流现象(no-refolw phenomenon，NRP)，心内膜心肌得不到有效灌注，从而影响患者心功能和远期预后。高血栓负荷被认为是梗死相关动脉(infarct-related artery，IRA)远端无复流和患者不良预后独立的预测因素[4]。无复流现象的发生机制尚不十分清楚，可能是多种因素共同作用的结果。近来DEFER-STEMI[5]研究提出延期支架植入可减少急性STEMI高危患者无复流现象的发生，增加心肌细胞恢复。如何改善高血栓负荷急性STEMI患者的预后已成为全球研究热点之一，延期支架植入可能成为改善高血栓负荷急性STEMI患者预后的一种临床策略，但目前临床研究证据不够充分，仍需要不断探索。本文对延期支架植入在高血栓负荷急性STEMI患者中的应用作一综述。

1 高血栓负荷

1.1 高血栓负荷定义

Yip等[6]提出冠脉造影提示IRA出现以下特征即可认定高血栓负荷的存在：1)不完全血管阻塞，长度大于3倍参考血管腔的血栓；2)闭塞血管近端无逐渐变细的完全阻塞；3)闭塞近端积累血栓长度>5 mm；4)闭塞近端有浮动血栓；5)闭塞远端对比剂残留；6)闭塞动脉管径>4 mm。Burzotta等[7]提出用血栓积分(thrombus score,TS)来评估患者血栓负荷，冠脉造影结果提示：无血栓记为0分；能看到模糊的血栓影记为1分；<1/2血管直径的明确血栓记为2分；1/2～2个血管直径的明确血栓记为3分;>2个血管直径的明确血栓记为4分。高血栓负荷为血栓积分>2分，轻血栓负荷为血栓积分≤2分。该血栓积分评定方法，在急诊PCI时有助于介入医师更好地判断患者血栓负荷。

1.2 冠脉梗死相关血管高血栓负荷形成机制

在冠状动脉粥样硬化的基础上发生不稳定粥样斑块破裂或者糜烂、溃疡，斑块内的胶原蛋白、组织因子等暴露，继发血小板的黏附、吸附、聚集等并发血栓形成。在整个血栓形成过程中，平滑肌细胞、巨噬细胞等释放的组织因子激活凝血机制，促进机体血液凝固，血小板与凝血过程相互促进、影响，最终促使血栓形成。Limbruno等[8]研究结果显示：粥样斑块破裂或者糜烂以后，斑块下暴露的胶原蛋白的量越多且释放的组织因子越多，形成的血栓负荷也就越重，冠状动脉梗死相关动脉内形成高血栓负荷状态，引起的临床症状也就越重；反之，血栓负荷轻，临床症状也就相对较轻。因此，冠脉IRA高血栓负荷的形成可能与血小板的激活、凝血途径的激活、血管壁的损伤程度和斑块特性等多种因子的共同作用有关。

2 无复流

2.1 无复流的机制及评分系统

NRP指PCI术后造影显示心外膜血管机械阻塞开通以后出现的心肌灌注消失或者减少的现象，即开通罪犯血管以后，排外血管痉挛、夹层等情况，造影显示前向血流 ≤TIMI 2级。然而无复流现象在心外膜血管再通且恢复血流TIMI3级的患者中也占相当大的比例，因此根据TIMI血流评估无复流的敏感性较低。心肌呈色分级是预测心肌梗死面积和生存率的一项重要因子，同时也是血管成形术后血流TIMI 3级病人死亡率的预测因子[9]。在急诊PCI时，心肌呈色分级能够更好地评估无复流，心肌呈色越强且造影剂消除越快，微循环灌注越好。心肌呈色分为0～3级，分级越高，心肌灌注越好。无复流的最终结局是导致微血管的损伤和心肌灌注受损,其发生可能系心肌缺血区存在持续微循环功能障碍，目前此微循环功能障碍的机制尚不清楚，可能与自由基、心交感反射、α-肾上腺能神经兴奋、AT密度的区域变化等有关[10]。Niccoli等[11]认为人类无复流的主要发病机制是由以下致病成分的不同组合引起：1)远端血栓栓塞；2)缺血性损伤；3)再灌注损伤；4)冠脉微循环对损伤的易感性。梗死相关血管远端血栓栓塞被认为是无复流现象发生的主要机制。目前研究认为急诊PCI时发生NRP的风险一般小于10%，最高可达50%[12]，Ndrepepa等[13]认为患者自身病变特征、吸烟、CRP、LVEF、基线血流TIMI等级、血清肌酐水平等可能是急性心肌梗死行PCI发生NRP的预测因子。高血栓负荷被认为是STEMI患者无复流独立预测因子。 Wang[14]等提出无复流风险评估系统，即再灌注前对STEMI患者进行风险评分，该系统包含6个变量：年龄(≥55岁，3分；<55岁，0分)、血糖(≥12.0 mmol/L，2分；<12.0 mmol/L，0分 )、中性粒细胞计数(≥8.81×109/L，2分;<8.81×109/L，0分)、Killip分级(4级，4分;<4级，0分)、β受体阻滞剂(服用，0分；未服用，1分)、就诊时间(≥4 h，2分;<4 h，0分)。危险积分0～1分为极低风险，2～4分为低风险，5～7分为中等风险，≥8分为高风险。该评分系统可以较好评估STEMI患者急诊PCI发生无复流风险，便于采取积极应对措施，及时预防。

2.2 无复流的防治

NRP的发生机制是复杂的、多因素的，即使梗死相关血管内梗阻解除，心内膜濒死心肌仍得不到有效灌注，可加重心肌梗死面积，影响梗死后心脏功能，严重影响患者的远期预后。无复流的发生机制复杂，这就决定了其防治的难度大，Niccoli等[11]指出：不同患者的致病成分相关性不同，应该采取个体化的治疗方案，处理主要病因。国外荟萃分析[15]指出：腺苷可以显著减少术后无复流的发生。急性心肌梗死急诊PCI时冠脉内予以钙通道阻滞剂可减少术后无复流现象的发生，改善患者心肌再灌注[16]。对于冠脉微循环易感性的防治很难，而获得性个体易感者，长期使用他汀类药物可降低无复流现象的发生[17]。急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[3]建议应用血栓抽吸导管(IIa，B)、避免支架置入后过度扩张、冠状动脉内注射替罗非班、钙拮抗剂等药物(IIb，B)有助于预防或减轻无复流，IABP有助于稳定严重无复流患者的血液动力学。

3 延期支架植入在高血栓负荷急性STEMI患者中的应用

直接PCI被公认为是急性STEMI首选最安全有效的恢复心肌再灌注的治疗手段。然而，急性STEMI患者IRA内血栓负荷较重，此时行冠脉介入支架植入术并不能有效将血栓清除，反而有可能导致梗死相关动脉远端无复流现象的发生[18]。Zhou等[19]研究证实，梗死相关动脉的高血栓负荷是直接PCI的高危因素，其不仅增加急性血栓相关事件(慢复流、无复流、冠脉远端栓塞等)，还增加了MACE事件(心源性休克、恶性心律失常、死亡等)。那么，在合并高血栓负荷的急性STEMI患者中采取什么措施才能更好恢复IRA血流，使心肌得到有效灌注，挽救濒死心肌细胞，并缩小心肌梗死面积，从而改善患者预后？Guo等[20]提出延期支架植入可作为高血栓负荷STEMI患者PCI术后防止无复流现象的一种治疗策略。 Vlaar等[21]TAPAS研究发现，急诊PCI支架植入前行血栓抽吸能够降低心脏病死亡率和心源性死亡联合终点发生率，进而改善患者的远期预后。单中心、随机、前瞻性临床试验DEFER-STEMI[5]将入选合格的急诊PCI的STEMI患者随机分为延期PCI组(n=52)和即刻支架植入组(n=49),延期组于冠脉再灌注后4～16 h行支架植入。该研究结果显示：在高风险(血栓负荷重、完全闭塞、高龄、再灌注后持续ST抬高>50%等)的STEMI患者中，急诊PCI延期支架植入可减少患者无复流风险，增加心肌恢复。国内也有延期支架植入在高血栓负荷STEMI患者的应用研究，吕安康等[22]研究发现急性心梗后7d～3月行冠脉支架植入术是安全的，能改善患者的近期预后，而远期预后尚不明确。胡信群等[23]将急性心肌梗死血栓积分≥2分的患者于介入室行血栓抽吸后，血栓积分仍≥2分纳入延期支架组(25例)，血栓积分0～1分纳入即刻支架植入组(31例)，延期支架组予以替罗非班0.1 μg/(kg×min)持续静脉滴注36 h后7～14 d行支架植入，研究提示高血栓负荷的急性心梗患者经血栓抽吸后仍有高血栓负荷者，行强化的抗栓处理后延期支架植入可更好改善患者的心肌灌注，作者认为此结果是因为抗血小板和抗栓治疗将脱落细小血栓溶解，延期支架植入时心梗局部炎症反应降低，强化调脂使不稳定斑块稳定引起。韩晓霞等[24]在STEMI患者临床研究中也证实了血栓抽吸后延期8～11 d支架植入可显著减少慢血流及无复流的发生率，显著改善心肌的灌注和心功能，同时减少支架的使用量，降低不良心血管事件的发生率。中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)[25]建议在直接PCI时，对经过了筛选的患者(如血栓负荷较重、支架内血栓)可行血栓抽吸，或将其作为应急使用(IIb，C)。DANAMI 3-DEFER[26]研究评估延期48 h植入支架能否改善STEMI患者的预后事件，冠脉造影示血流TIMI 0-1级，经血栓抽吸和球囊扩张罪犯血管后随机分为传统PCI组和延期支架组，研究发现IRA远端栓塞显著影响患者预后，直接PCI远端栓塞发生率为7%，慢复流/无复流发生率高达10%，而两组间终点事件(全因死亡、再发心梗、心衰住院)发生率差异无统计学意义，且延期支架植入组靶血管再次血运重建风险增加，延期支架组18个月时LVEF较高，LVEF≤45%比例较传统组低。DANAMI3-DEFER的研究结果并没有像DEFER-STEMI那样令人振奋，反而让很多临床医生感到延期支架植入在STEMI患者中的应用是失败的。然而笔者认为DANAMI3延期支架植入对于改善STEMI患者预后的价值还需进一步探讨，因为其研究有自身局限性，随机化的分组是在血栓抽吸及球囊预扩张之后，且入选患者是否均为高血栓负荷不得而知。Jolicoeur等[27]研究显示急性心梗后24 h ～5d罪犯血管内血栓黏度高，此期行PCI极大增加了IRA远端无复流、栓塞的风险。DANAMI3在多方面存在着自身局限性，可以期待MIMI、INNOVATION、PRIMACY 3项研究结果后再次探讨延期支架植入在高血栓负荷急性STEMI中的应用前景。

4 小结与展望

冠心病已经成为严重威胁人类健康的疾病，且其发病率、死亡率均不断增加，AMI死亡率总体也呈上升态势，如何降低AMI患者死亡率仍是全球研究重点。对于高血栓负荷的急性STEMI而言，直接PCI开通罪犯血管已成为STEMI首选治疗方案，然而如何使心梗部心肌得到有效灌注、避免PCI后IRA远端无复流、改善心梗病人远期预后仍需临床医生不懈探索。中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)推荐冠脉内注射替罗非班、钙通道阻滞剂、腺苷、硝普钠等药物或血栓抽吸及IABP可能对于预防或者减轻无复流现象有益。轻度低体温、缺血后适应也不断被提出用于改善PCI术后无复流，但这些方法均未得到大规模临床试验的证实，需要不断改进、探索。延期支架植入被认为是能改善患者预后的有效方法，专家对于最佳植入时间尚无一致意见。DANAMI3-DEFER的研究显示延期支架植入对于高血栓负荷STEMI患者终点事件并无改善。

总之，该研究本身具有自身的局限性，其研究结果的可靠性可能需要MIMI等临床试验结果的证实。相信NRP的发生机制在不久的将来能够更好掌握，延期支架植入可为改善高血栓负荷急性STEMI患者术后的不良事件提供新的策略，改善患者心功能，提高患者远期收益。

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*通信作者：国家自然科学基金资助项目(No：81641058);四川省教育厅科研项目(No：11ZB208)

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170321.0918.004.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.02.025

R542.22

A

△通信作者：周鹏，E-mail:ap216g@163.com