原发性乳腺癌HER2过表达与钼靶影像学及临床特征相关性研究*

马少君, 刘延梅,张月浪 ,康晓丽,梁晓燕,周理乾,李文生

1.陕西省人民医院放射科 (西安 710068), 2.陕西省人民医院西院二病区 (西安 710068)，3.西安交通大学第一附属医院放射科(西安 710061),4.陕西省人民医院病理科 (西安 710068)

·临床研究·

原发性乳腺癌HER2过表达与钼靶影像学及临床特征相关性研究*

马少君1, 刘延梅2∆,张月浪3,康晓丽1,梁晓燕1,周理乾1,李文生4

1.陕西省人民医院放射科 (西安 710068), 2.陕西省人民医院西院二病区 (西安 710068)，3.西安交通大学第一附属医院放射科(西安 710061),4.陕西省人民医院病理科 (西安 710068)

目的：研究人类表皮生长因子受体HER2过表达在乳腺癌诊断中的价值及其与钼靶影像学特征及临床病理特征的关系。方法：收集乳腺癌患者500例，其中HER2过表达(HER-2+)型78例， HER2无过表达(HER-2-)型422例，比较两组患者的钼靶影像学表现和临床病理特征。结果：HER-2+乳腺癌组与HER-2-组比较，具有较高的病理组织学分级(P<0.001)。HER-2+乳腺癌组更多表现为淋巴结阳性(P<0．001);钼靶X线检查两组差异具有统计学意义(P<0．001)，其中单纯钙化肿物特征HER-2+乳腺癌组(46.2%)与HER-2-组(11.9 %)比较差异具有统计学意义(P<0．001);HER-2+乳腺癌组(42.5%)多表现为分叶状肿物，与HER-2-组(13.4%)具有统计学意义(P<0．001);HER-2-组(30.5%)多发现为椭圆形肿物，较HER-2+乳腺癌组(17.5%)具有统计学意义(P<0．05)；HER-2+乳腺癌组与HER-2-组肿物边缘组间比较具有统计学差异(P<0．001)，HER-2+乳腺癌组(57.5%)较多变现为毛刺，较HER-2-组(37.3%)具有统计学差异(P<0．05);HER-2-组(19.1%)较HER-2+乳腺癌组光滑程度具有统计学差异 (P<0．05)，钙化形态HER-2+乳腺癌组(89.8%)更多表现为恶性钙化，较HER-2-组(68.5%)具有统计学差异。结论： 不同类型的乳腺癌有不同的生物学特征，其钼靶影像学表现也不尽相同，了解HER-2+乳腺癌组乳腺癌的钼影像学特征，可预测乳腺癌这亚型及相关类型和患者的预后，以及评估患者对各种治疗方法的敏感性。

乳腺癌是一组异质性极高的肿瘤，目前大多数乳腺癌的预后及预测因子:如年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结侵犯、肿瘤大小、以及人类表皮生长因子受体(HER2)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的表达水平都是病理诊断的重要组成部分，这些指标对预测肿瘤的生物学行为非常重要[1]。人类表皮生长因子受体(HER2)作是一个重要的分子标记物，HER2是一个跨膜的酪氨酸激酶受体，在20%～30%的乳腺癌中呈阳性表达，对靶向治疗和化疗敏感性较高[2]，掌握这一大类乳腺癌的生物学行为及影像特征及相关联系， 能够为临床医生提供更多的信息，将有助予制定乳腺癌的治疗计划和评估患者预后。

资料与方法

1 一般资料 2010年1月至2016年6月在我院行手术切除的乳腺癌患者500例，其中HER2过表达(HER-2+)乳腺癌患者78例，年龄25～85岁，中位年龄52岁；其中HER2无过表达(HER-2-)型乳腺癌患者422例，年龄28～83岁，中位年龄56岁；所有患者均为女性，未行新辅助化疗和新辅助内分泌治疗，术前无远处转移。所有患者均在术前行数字化钼靶X线检查，并有完整病历资料。

2 数字化钼靶X线检查 乳腺钼靶摄影采用美国 GE 公司 Senographe2000D 数字乳腺钼靶摄片机，选用 Kodak MIN-RE 乳腺专用胶片，术前均摄钼靶片头尾位及斜位片，根据可疑病变区的位置，对投照体位做适当调整，加侧位片、切线位或病灶加压点片及放大摄影、导管造影等，以乳腺腺体最小重叠，以使病灶能充分显示为准，诊断标准参照美国放射学会的乳腺报告及数据数据系统分型标准 4，由两位以上专门从事乳腺影像诊断的放射科医师分别读片，记录每例患者的乳腺类型，X 线片肿物大小，肿物边缘情况，肿物内部或周围有无钙化以及钙化的类型、数量，钙化(性质、分布，乳头、乳晕和病灶部皮肤的改变。

3 免疫组化分析方法 所有标本经10%中性甲醛固定、常规脱水、二甲苯透明、石蜡包埋切片。免疫组化采用S-P法，肿瘤组织切片进行微波抗原修复，一抗为ER、PR、HER-2单克隆抗体，用磷酸盐缓冲液代替一抗进行阴性对照。ER、PR结果判定：≥10%的癌细胞核呈棕黄色染色判定为ER、PR阳性表达；HER-2结果判定：细胞膜无染色或≤10%的细胞膜较弱染色为(-)，>10%的细胞膜部分较弱染色为(+)；>10%的细胞膜完全较弱至中等棕黄染色为()；>10%的细胞膜完全强棕黄染色为()，其中()及()判定为HER-2阳性表达。

4 统计学方法 用SPSS 16.0统计学软件，两组数据间比较采用χ2检验及Fisher精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 HER-2+乳腺癌组与HER-2-组临床病理特征比较 两组患者年龄比较，差异无统计学意义(χ2=1．78，P>0．05)。HER-2+乳腺癌组的组织学分级较HER-2-组的组织学分级高(P<0．001)，两个乳腺癌组病理类型以浸润性导管癌为主,差异均无统计学意义(P均>0．05) (82.1%与 75.4% ，P<0．05);HER-2+乳腺癌组和HER-2-组患者腋窝淋巴结阳性数比较，差异有统计学意义(61.5 % 与41.5%,P<0．05) ,见表1。

表1 HER-2+乳腺癌组与HER-2-组临床病理特征比较[例(%)]

2 HER-2+乳腺癌组与HER-2-组钼靶特征 HER-2+乳腺癌组与HER-2-组组间比较，钼靶特征差异有统计学意义(χ2= 57.76,P=0.000);皮肤增厚和乳头凹陷等情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，其中肿物伴钙化HER-2-组比例较高，与HER-2+乳腺癌组比较有统计学意义(P<0．001)。单纯钙化在HER-2+乳腺癌组比例较高，与HER-2+乳腺癌组比较有统计学意义(P<0．001);钼靶片中可见肿物较多表现为分叶状(P<0．001)；HER-2+乳腺癌组肿块边缘毛刺所占比例较高(57.%)(图1)，与HER-2-乳腺癌组比较有统计学意义(P<0．0014)；在钼靶片中显示患者中HER-2+乳腺癌组与HER-2-组恶性钙化的比例分别为89．8%和68．5%，两者比较差异具有统计学意义(P=0．004)(图2),见表2。

表2 HER-2+乳腺癌组与HER-2-组钼靶特征比较[例(%)]

图1 57岁女性HER2+乳腺癌患者，左乳外上象限见一3.0cm类圆形高密度块影，边缘见长毛刺

图2 62岁女性HER2+乳腺癌患者,左乳上象限见一不规则等密度2cm肿块，边缘呈毛刺状伴多形性钙化

讨 论

人体表皮生长因子受体(Human epideral growth fcator 2)定位于人类染色体17q21区[3]，编码相对分子量185kD的酪氨酸蛋白，具有酪氨酸活性，可以促进细胞分裂及蛋白酶水解，并增强细胞的运动能力，从而促进肿瘤的侵袭和转移。有研究表明her2癌基因蛋白的高表达与乳腺癌的进程及转移正相关，在乳腺癌治疗中起重要作用，是乳腺癌的独立预后指标[4]。HER-2在正常乳腺细胞中低表达，而在25%～35%的乳腺癌中过度表达[5]，HER-2阳性肿瘤侵袭性强，转移较早，其对靶向治疗和化疗敏感性较高[6]。掌握这一大类乳腺癌的生物学行为及影像特征及相关联系， 能够为临床医生提供更多的信息，将有助予制定乳腺癌的治疗计划和评估患者预后。

本研究结果显示，钼靶影像特征与激素受体和HER-2之间存在一定联系， HER-2+乳腺癌的钼靶影像表现不同于HER-2-的乳腺癌。有研究[7]等报道比较了HER-2+乳腺癌与HER-2—型乳腺癌的钼靶影像特点，结果显示， HER2+型乳腺癌更易表现为边缘有毛刺征的肿物并伴有恶性钙化，而HER-2—乳腺癌更易表现为边缘光滑的肿物且少有钙化。但是他们的研究并未比较激素受体表达不同情况下的钼靶影像特征。我们通过比较HER-2+型乳腺癌和HER-2—型乳腺癌的钼靶影像特征，总结出激素受体和HER-2与钼靶影像表现之间的联系，更深入的了解HER-2+乳腺癌的钼靶影像特征。HER-2与肿物边缘毛刺、恶性钙化以及高组织学分级密切相关。与HER-2—比较，HER-2+型乳腺癌更多表现为边缘毛刺的肿物伴有恶性钙化，且组织学分级为Ⅱ或Ⅲ级，组织学分级高和HER-2受体过表达导致早期出现远处转移，与Pegram等研究结果一致[8]。

乳腺癌肿物的形态一般可分为圆形、卵圆形、分叶状和不规则状，且多为后两种形态。肿瘤的分叶形态是由多种因素造成的，原因是大部分的恶性肿瘤一开始便是多中心生长，各个小叶发展后又逐渐融合[9]；此外，恶性肿瘤生长过程中，周围组织的密度和结构不同也可导致肿瘤在向外扩张时所受阻力不一致而形成分叶[10-12]。在本研究中，HER-2+与HER-2—乳腺癌的肿物形状显示出明显差异。HER-2+乳腺癌更一表现为分叶状，而HER-2—乳腺癌肿块较多表现为圆形肿物及不规则肿物，乳腺癌钼靶片中钙化情况的研究较多，本研究结果显示，HER-2+组恶性钙化比例占89.8%，HER-2—乳腺癌组恶性钙化占68．5%，其差异有统计学意义。

总之，乳腺癌的影像学表现与激素受体和HER-2密切相关。HER-2+乳腺癌因其生物学特征表现出独特的钼靶影像和病理特征，可以为临床医师在乳腺疾病的诊疗中提供重要参考。目前，乳腺癌的治疗进展迅速，我们的研究为了解乳腺癌的生物特性提供了参考，为乳腺癌的分型提供依据，为制定乳腺癌的各种治疗方案提供新的途径。

[1] Putti TC, El-Rehim DM, Rakha EA,etal. Estro-gen receptor-negative breast carcinomas: a re-view of morphology and immunophenotypical analysis[J]. Mod Pathol, 2005，18:26 -35.

[2] Parl FF, Schmidt BP, Dupont WD,etal.Prognostic significance of estrogen re-ceptor status in breast cancer in relation to tumor stage, axillary node metastasis, an histopathologic grading[J]．Cancer,2013，54:2237-2242.

[3] Patnayak R, Jena A, Rukmangadha N,etal. Hormone receptor status (estrogen receptor, progesterone receptor),human epidermal growth factor-2 and p53 in South Indian breast cancer patients: A tertiary care center experience[J]. Indian J Med Paediatr Oncol, 2015，36: 117-22.

[4] 刘 辉,王 涛,周理乾,等.钼靶X线、彩色多普勒声和磁共振检查在乳腺癌保乳手术中的应用[J]．陕西医学杂志, 2016，45(2) ：158-159.

[5] Howell A, Cuzick J, Baum M,etal. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer[J]．Lancet,2005，365:60 - 62.

[6] Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG,etal.Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast can-cer: American Society of Clinical Oncology/Col-lege of American Pathologists clinical practiceguideline update[ J ]. J Clin Oncol ，2013， 31: 3997-4013.

[7] Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA,etal.Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer[J]. Science,2007，244:707-712.

[8] Pegram M, Slamon D. Biological rationale for HER2/neu (c-erbB2) as a target for monoclonal antibody therapy[J]. Semin Oncol 2000，27:13-19.

[9] Konecny G, Pauletti G, Pegram M,etal. Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2003，95:142-153.

[10] Stefano R, Agostara B, Calabro M,etal.Expression levels and clinical-pathological correlations of HER2/neu in primary andmetastatic human breast cancer[J]. Ann N Y Acad Sci,2004，1028:463- 472.

[11] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S,etal. Use of chemotherapy plus a monoclonal anti-body against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med, 2001，344:783-792.

[12] Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D,etal.Efficacy and safety of trastuzumab as a singleagent in first-line treatment of HER2-overex-pressing metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol,2002，20:719 -726.

(收稿：2016-06-12)

Correlation of HER-2 Overexpression with mammography and clinic feature in primary breast carcinomas

Ma Shaojun，Liu Yanmei,Zhang Yuelang,et al.

The Radiology Department of Shaanxi People’s Hospital( Xi’an 710068)

Objective:To determine the mammographic and patient characteristics that correlate with HER-2 overexpression in primary breast carcinom.Methods:500 cases of breast cancer were included.There were 78 cases of HER-2 Overexpression(HER-2+)breast cancer，422 cases of without HER-2 Overexpression (HER-2-)breast cancer．Results: Compared with the HER-2-cancer breast group，the HER-2+breast cancer group had a higher histological grade(P<0.001)；HER-2-breast cancer HER-2+breast cancer group was more likely to have a lymphonodus (P<0.001)；Mammographic imaging appearances were correlated with tumor HER2 status(P<0．001) ,indicated a significant difference. Compared with the without HER-2-breast cancer breast group， the HER-2+breast cancer group more likely represented simple calcification (46.2% vs 11.9% ，P<0．001)； Compared with the HER-2+breast cancer group, the HER-2-breast cancer group more likely represented a simple calcification mass with calcification (37.9% vs 16.7% ，P<0．001)； The characteristics of mass shape were correlated with tumor HER2 status(P<0.001), indicated a significant difference,HER-2-breast cancer more likely showed oval shape(30.5% vs 17.5%P<0．05),the HER-2+breast cancer more likely showed lobulated shape(42.5% vs 13.4% ,P<0.001) , Moreover，the tumor mass of the HER-2+breast cancer was more likely to have a spiculated margin(57.5% vs 37.3%,P<0．05)．Conclusion: Different types of breast cancer have different biological characteristics and mammographic features．Analysis of the mammographic features may help to predict the type of breast cancer anditsprognosis，and to select an optimaltreatment plan for patients with different types of breast cancer.

Breast neoplasms/physiopathology Receptor,epidermal growth factor @Mammographic feature

*陕西省社会发展科技攻关项目(2016SF-168)

乳腺肿瘤/病理生理学 受体，表皮生长因子/分析 钼靶摄影

R445.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.03.010

陕西省科学技术研究发展计划项目(2013K-12-03-19)

∆通讯作者