125I粒子植入放射治疗联合含铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析

曹德东++尹竺晟++戈伟

[摘要] 目的 系统评价125I粒子植入放射治疗联合化疗与单纯化疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效与安全性。方法 检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中國生物医学文献数据库（CBM）及中国期刊全文数据库（CNKI）等电子数据库，检索日期为数据库建立至2015年5月。纳入125I粒子植入放射治疗联合含铂化疗方案治疗晚期NSCLC的随机对照试验（RCT），并用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。结果 按照标准共纳入9项研究，包括723例晚期NSCLC患者。Meta分析结果显示：与单纯化疗相比，125I粒子植入联合化疗组治疗晚期NSCLC的有效率（OR=4.59，95%CI：3.24～6.51，P < 0.05），临床获益率（OR=4.01，95%CI：2.32～6.92，P < 0.05），1年生存率（OR=2.60，95%CI：1.45～4.67，P < 0.05）均显著提高，同时不显著增加重度白细胞减少发生率（P > 0.05）。结论 在晚期NSCLC的治疗中，125I粒子植入放疗联合含铂化疗较单纯化疗可提高疗效，同时具有良好的安全性。

[关键词] 粒子植入；化疗；非小细胞肺癌；Meta分析

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（b）-0097-05

Meta-analysis of effectiveness and safety of 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

CAO Dedong YIN Zhucheng GE Wei▲

Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy and chemotherapy alone in advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The following databases such as PubMed， EMBASE， The Cochrane Library， Chinese Biomedical Literature Database （CBM）， and China Academic Journal （CNKI） were retrieved from the time of the database established to May 2015. Randomized controlled clinical trials （RCTs） that comparing the 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy versus chemotherapy alone in recurrent advanced NSCLC were included and RewMan 5.3 software was used to perform Meta-analysis. Results 9 RCTs involoving 723 patients with advanced NSCLC were adopted according to the inclusion criteria. The results of Meta-analysis showed that compared to chemotherapy group， 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy could significantly improve the response rate （OR= 4.59， 95%CI： 3.24-6.51， P < 0.05）， clinical benefit rate（OR=4.01， 95%CI：2.32-6.92， P < 0.05）， and 1-year survival rate （OR=2.60， 95%CI： 1.45-4.67， P < 0.05） in advanced NSCLC， without significantly increase the incidence of severe leukocytopenia （P > 0.05）. Conclusion In the treatment of advanced NSCLC， the efficacy of 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy is better than chemotherapy alone， with tolerable safety.

[Key words] Seed implantation； Chemotherapy； Non-small cell lung cancer； Meta-analysis

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中约80%为非小细胞肺癌（NSCLC），70%～80%的NSCLC患者确诊时已为晚期。近年来的临床研究证实，治疗晚期NSCLC的关键在于改善病情，防治远处转移[1]。目前，晚期NSCLC的治疗仍以全身性化疗为主，其疗效对患者的生存时间及质量至关重要。以化疗为基础，联合局部放疗是一种有效的治疗策略。传统体外放射治疗时，其放疗剂量多受限于正常肺组织和周围重要器官以及肿瘤照射体积等因素。125I放射粒子植入可大幅度提高肺癌局部放疗剂量[2]。关于125I粒子植入放射治疗联合化疗治疗晚期NSCLC的临床效果及安全性的临床研究可见报道[4-20]，但无相关循证医学证据。本研究以循证医学为指导，对125I粒子植入放射治疗联合化疗治疗晚期NSCLC的随机对照研究（RCT）进行系统评价，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 125I粒子植入放射治疗联合化疗在晚期NSCLC患者中的RCTs，发表语言种类为中文和/或英文，检索日期截至2015年5月。

1.1.2 研究对象 通过病理检查或细胞学检查确诊为NSCLC，临床诊断为晚期。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予125I粒子植入放射治疗联合含铂化疗方案；对照组患者则仅行含铂化疗方案。

1.1.4 结局指标 治疗有效率（RR）、临床获益率（CBR）、1年生存率、毒副反应（WHO毒性反应）。

1.2 排除标准

①综述；②个案报道；③动物实验；④单臂研究；⑤其他。

1.3 检索策略

检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）等数据库。中文检索词：肺癌、非小细胞肺癌、125I、粒子植入、化疗；英文检索词：lung cancer、non-small cell lung cancer、NSCLC、125I、seed implantation、chemotherapy。

1.4 文献筛选及资料提取

2名研究者根据纳入标准独立检索文献，通过题目及摘要进行初步筛选，将符合纳入标准文献进行二次评估。若无法从题目及摘要判断是否可纳入，则通过查阅全文进一步评估，当意见不一致时，由第3名研究者进行仲裁。需提取的原始资料如下：①文章标题、第一作者、发表年及国别等一般资料；②患者年龄、性别、具体治疗方法等一般基线资料；③结局测量指标；④方法学质量评估相关指标，包括是否应用盲法等。

1.5 质量评价

依据Cochrane协作网关于干预性研究中偏倚风险评估标准[3]，对符合纳入标准的RCT进行相关评价。2名研究者按照纳入文献是否具存在随机、盲法、分配隐藏、失访或退出、选择性报告等偏倚风险进行独立的质量评价。

1.6 统计学方法

使用RevMan 5.3软件进行相关Meta分析，采用比值比（OR）对计数资料进行描述，采用均数差（MD）对计量资料进行描述。OR和MD均以95%置信区间（95%CI）描述。采用χ2检验评估纳入研究结果的异质性，并使用I2定量分析异质性，当I2>50%时，认为纳入的研究结果间存在显著异质性，采用随机效应模型，反之则使用固定效应模型。所有合并分析结果以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

通过初步检索共获得591篇相关文献，剔除重复文献后获得399篇文献。经过标题及摘要评价，剩余56篇文献。阅读全文后排除不符合纳入标准的文献47篇（非RCT、综述等），最终纳入9篇文献[4-12]。文献筛选流程及结果见图1。9项研究共包括晚期NSCLC患者723例，纳入研究的两组患者一般情况见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的质量评价

所有纳入的研究均为随机对照研究[4-12]，2项[7，9]采用随机数字表法。所有RCT在文中均有“随机”字样，均未描述随机隐藏情况、盲法及随访情况，纳入研究均无选择性报告结果。根据评价标准，9项研究均被评为B级。质量评价见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效率 9项RCTs报道了RR[4-12]，Meta合并分析结果显示，125I粒子植入放射治疗联合含铂化疗方案（试验组）共有患者351例，单纯化疗方案（对照组）共有患者381例，各研究间无明显异质性（P = 0.23，I2 = 24%）。Meta分析结果显示，与对照组比较，试验组RR显著提高（OR= 4.59，95%CI：3.24～6.51，P < 0.05）。见图2。

2.3.2 临床获益率 纳入的7项研究均报道了临床获益率[4，5，7，9-12]，合并分析结果显示，纳入研究间无显著异质性（P=0.68，I2=0%）。Meta分析結果表明，与对照组比较，试验组可使晚期NSCLC患者临床获益率显著改善（OR=4.01，95%CI：2.32～6.92，P < 0.05）。见图3。

2.3.3 1年生存率 纳入的3项研究均报道了1年生存率[4，7，12]，试验组共有患者106例，对照组共有患者100例，各研究间无明显异质性（P=0.92，I2=0%）。Meta分析结果显示，试验组1年生存率显著高于对照组（OR=2.60，95% CI：1.45～4.67，P < 0.05）。见图4。

2.3.4 安全性 纳入的3项研究均报道了白细胞减少发生率[4，5，9]，试验组共有患者106例，对照组共有患者119例，各纳入研究间无明显异质性（P=0.94，I2=29%）。Meta分析结果显示，两组间在白细胞减少发生率方面差异无统计学意义（OR= 1.04，95%CI：0.56～1.93，P > 0.1）。见图5。

3 讨论

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[13]，超过80%的患者为NSCLC，预后较差。目前，同步放化疗是晚期NSCLC的标准治疗方案[14]。传统外放疗存在一定限制，有文献[15]报道，照射面积及剂量过大易发生放射性肺炎。随着CT、超声等影像学技术、放射性粒子、计算机三维治疗计划系统的迅速发展，CT引导下经皮肺穿刺将放射性125I粒子植入肿瘤内进行近距离放射治疗越来越受到人们的关注。

放射性粒子对肿瘤组织持续照射，破坏肿瘤细胞DNA双链，使肿瘤细胞失去增殖能力[16]。放射性粒子植入治疗主要包括放射物理学及放射生物学的优势。由于射线在肿瘤靶区内分布精确且对周围组织的损伤小的特点，该治疗被广泛用于多种肿瘤[17]，且是NSCLC综合治疗中的一项有效方法[18-20]。放射性粒子植入术后常规行CT扫描植入层面，并将图像传入计划系统，有利于观察粒子有无丢失及有无气血胸等并发症[16]，还可统计出实际植入粒子数量、位置、剂量，肿瘤边缘组织计量是否合适。

本研究结果显示，125I粒子植入放射治疗与以铂类为基础的化疗联用治疗晚期NSCLC可提高治疗有效率，并且125I粒子植入放射治疗联合含铂化疗方案在临床受益率方面及1年生存率方面的改善效果显著优于单纯化疗，同时并不显著增加重度白细胞减少的发生率。

尽管本研究纳入的均为RCT，但仍存在以下不足：第一，仅有2个RCT提及具体随机方法及分组，而关于分配隐藏、盲法等均未提及；第二，9个RCT所涉及的患者病例数有限，可能影响Meta分析结果的可靠性；第三，纳入文献在化疗方案及具体药物的选择方面存在不同，存在一定的临床异质性，从而影响Meta合并分析的结果。但鉴于肿瘤临床试验盲法难以实施，同时有效率等指标是客观衡量指标，故本研究的合并结果尚稳定可靠，可为晚期NSCLC的临床治疗提供循证医学依据。

综上所述，本次Meta分析结果显示，对于晚期NSCLC，125I粒子植入放射治疗联合化疗可显著提高疗效，具有良好的安全性。尚需高质量、大样本的临床研究进一步验证该治疗措施在晚期NSCLC的有效性和安全性。

[参考文献]

[1] 付改发，雷光焰，赵竹莲，等.125I新型粒子永久植入治疗恶性肿瘤的应用与观察[J].现代肿瘤医学，2004，12（2）：108-109.

[2] 吴沛宏，黄金华，罗鹏飞，等.肿瘤介入治疗学[M].北京：科学出版社，2005：309.

[3] 刘鸣.系统评价Meta-分析设计与实施方法[M].北京：人民卫生出版社，2011：68-71.

[4] 时沛.125I粒子植入联合NP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国误诊学杂志，2010，10（1）：39-40.

[5] 樊晓辉，曹学菊，魏运良，等.125I粒子肿瘤组织间植入联合NP方案治疗非小细胞肺癌的疗效分析[J].中华肿瘤防治杂志，2009，16（19）：1504-1506.

[6] 付吕平，刘卫红，冯巧荣，等.125I粒子植入联合化疗治疗非小细胞肺癌疗效观察[J].标记免疫分析与临床，2011， 18（3）：146-148.

[7] 潘立群，钱江，李凤棉，等.125I粒子联合化疗用于非小细胞肺癌的疗效观察[J].临床肺科杂志，2015，20（5）：832-834.

[8] 裘海燕，许飞，张伟.125I粒子植入联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效[J].南昌大学学报：医学版，2013， 53（2）：78-96.

[9] 杜学明，许建辉，郎建华，等.125I粒子联合化疗治疗非小细胞肺癌[J].肿瘤，2007，27（5）：406-408.

[10] 高天慧，刘明月，李晓燕，等.化疗联合放射性125I粒子植入治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察[J].中国医药指南，2011，9（22）：248-250.

[11] 林辉，苏香花，肖建宏，等.Ss CT引导下125I粒子植入联合全身化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].医学前沿，2013（13）：118-120.

[12] 马耀先.放射性125I粒子植入近距离放疗联合化疗治疗晚期肺癌的近期疗效[J].医药论坛杂志，2015，36（5）：104-105.

[13] He Y，You C. Advances in immunotherapies for non-small cell lung cancer [J]. Chinese Journal of Lung Cancer，2014， 17（3）：277-281.

[14] Sharma A，Moore WH，Lanuti MJ，et al. How I do it：rad？鄄iofrequency ablation and cryoablation of lung tumors [J]. J. Thorac. Imaging，2011，26（2）：162-174.

[15] 刘华敏，邢晓明，于洪升.肺癌患者放射性肺炎诊治回顾性分析[J].中华肿瘤防治杂志，2012，19（2）：127-129.

[16] 黄骞，刘合代，丁罡.放射性粒子植入治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].肿瘤研究与临床，2014，26（11）：788-791.

[17] Blodt HC，Melia BM，Liu JC，et al. I-125 brachytherapy for choroidal melanoma photographic and angiographic abnormalities：the Collaborative Ocular Melanoma Study：COMS Report No.30[J].Ophthalmology，2009，116（1）：106-115.

[18] Fanta J，Lang O，Vlachov A，et al. Lung resection for a non-small cell carcinoma（stage Ⅳ）with a permanent int？鄄racavitary brachytherapy 125I [J]. Rozhl Chir，2006， 85（2）：67-70.

[19] Johnson M，Colonias A，Parda D，et al. Dosimetrie and technical aspects of intraoperative I-125 brachytherapy for stage I non-small cell lung cancer [J]. Phys Med Biol，2007，52（5）：1237-1245.

[20] Zhang T，Lu M，Peng S，et al. CT-guided implantation of radioactive 125I seed in advanced non-small-cell lung cancer after failure of first-line chemotherapy [J]. J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（8）：1383-1890.

（收稿日期：2016-09-20 本文編辑：程 铭）