艾滋病的突破口

秋水

2016年的艾滋病主题是“携手抗艾，重在预防”。联合国艾滋病规划署（UNAIDS）、世界卫生组织（WHO）的评估结果表明，现在世界艾滋病总体仍处于低流行状态。中国国家卫生计生委的评估表明，截至2016年9月，中国报告艾滋病病毒感染者和病人65.4万例，累计死亡20.1万例。感染率为0.06%。中国的艾滋病也处于低流行状态。

中国和世界艾滋病的特点

中国和世界的艾滋病都处于低流行状态，但也有各自的特点。中国在艾滋病防治工作方面基本阻断了经输血传播，有效控制了经注射吸毒传播和母婴传播，艾滋病死亡率明显降低。艾滋病检测人次数从0.6亿增加到1.4亿，抗病毒治疗人数从8.6万上升到38.7万。与2010年相比，感染者和病人发现率增加了68.1%，病死率降低了57%，参加戒毒药物维持治疗的吸毒人群新发感染率下降了74.4%，母婴传播率下降了26.6%，基本实现了《中国遏制与防治艾滋病“十二五”行动计划》的总体目标。

不过，性传播已成为中国现在新增艾滋病的主要传播途径，2016年1～9月，新报告经性传播感染者比例达到94.2%。而且，艾滋病疫情从易感人群向一般人群扩散；一些地区和人群艾滋病防治知识传播不到位，约有三分之一的感染者和病人并不知晓自身感染状况。

根据联合国艾滋病规划署2016年的年度世界艾滋病日报告，在全球范围，2015年增加了

210万艾滋病病例，大约有19%的患者是年龄在15～24岁的女性。该群体2015年全球每周新增约7500名感染者。与同年龄的男性相比，在世界某些地区，年轻女性染病的风险更高。例如，在非洲南部，91%的新发感染病例为15～19岁的年轻女性。

造成非洲女性容易感染艾滋病的原因比较多，但主要原因是，她们生活在贫穷的环境（具有挑战性的环境），无法获得足够的食物和教育，对艾滋病无知，也不知道防范。并且，为了食物她们当中的很多人都与年长的男性发生过性关系。同时，这一年龄段的年轻女性也不愿意进行艾滋病测试，这既增加了她们患病的隐蔽性，又扩大了传播的范围和人数。

此外，在年度报告中，联合国艾滋病规划署也建议根据年龄来对发病人群分类，即0～14岁、15～24岁、25～49岁以及50岁以后年龄组，以便能根据不同年龄进行更方便的治疗和预防。

根据年龄分类，研究人员发现，艾滋病新发人群有一个令人惊讶的特点。在2015年新增的15万儿童艾滋病病毒（HIV）感染者中，半数兒童是通过母乳喂养途径感染HIV，仅尼日利亚就占了1/4。

这也意味着，阻断母婴传播仍然是世界预防艾滋病的一个重要策略。

艾滋病低流行状态的原因

在国际社会的共同努力下，全球和中国都进入艾滋病的低流行状态，这是一个非常大的成就。其中的主要原因是，HIV感染者和艾滋病发病者大多能获得药物治疗，从而能控制病情。

全世界现在有3670万HIV感染者，其中有近一半（1820万人）接受了抗逆转录病毒药物（ARV）治疗。获得这一“救命疗法”的患者人数较2010年约翻了一番。

抗逆转录病毒药物治疗可以让HIV感染者存活得更长久。在发展中国家与发达国家，艾滋病患者的寿命都得到了普遍延长，由于抗逆转录病毒药物治疗，感染者可以带病生存，而且可以拥有与正常人一样的寿命，达到70岁以上。由于药物的使用，在艾滋病感染者中最年长的组别——50岁以上的人数在增长，如今占全部感染人数的17%。如果艾滋病治疗能够像预期的那样变得更为普及，在未来4年中，艾滋病感染者的数量在这个最老的年龄段可能增加到47%。

尽管2015年全球新增的15万艾滋病儿童有一半是因母婴传播导致的，但是，由于使用抗逆转录病毒药物治疗，在2010～2015年之间，全球儿童新发艾滋病人数下降了51%，这要归功于广泛开展的防止母婴传播（MTCT）项目。

HIV阳性的母亲在妊娠、分娩或哺乳过程中将HIV传播给其孩子的方式被称为垂直传播或母婴传播（MTCT）。如果在这些阶段没有采取任何干预措施，HIV经母婴传播的概率介于15%～45%之间。但是，如果在可能发生HIV感染的各个时期对母亲和孩子进行抗逆转录病毒药物干预，则母婴传播几乎可以完全避免。世界卫生组织为预防母婴传播提供的建议包括在妊娠、分娩和产后三个时期给予母亲和婴儿抗逆转录病毒药物干预，以及为HIV阳性孕妇提供终身治疗（不论其CD4细胞计数如何）。

在南非，超过95%的感染HIV的孕妇接受了挽救生命的抗逆转录病毒药物治疗，同时也能够预防母婴传播。不过，尼日利亚最新的数据显示，该国只有约30%感染HIV的孕妇接受了抗逆转录病毒药物治疗。这说明，2015年全球新增的15万艾滋病儿童中有一半是母婴传播，原因在于对HIV阳性母亲的抗逆转录病毒药物干预还不到位或有漏洞，例如像尼日利亚那种情况。

在全世界，由于进行抗逆转录病毒药物治疗，艾滋病相关死亡人数从2010年的200万下降至2016年的110万。在中国，从2003年提出“四免一关怀”政策以来，只要感染者愿意，都可以免费领取药物进行治疗。

新药物与新疗效

抗逆转录病毒药物治疗虽然可以阻止感染者体内的HIV复制，从而减少病毒的载量，让人不会发病，但毕竟不可能根治艾滋病，因此，要达到根治的目标就需要新的药物和疗法。现在，研究有了新的进展。

首先是，让HIV感染者和艾滋病患者从服药麻烦中解放出来。现在HIV感染者和艾滋病患者最大的不便是，一旦开始服药，就一天都不能停。不仅要按时按量服药，还需要采用多种药物的组合服用。最关键的是，不能停药，否则会导致感染者体内HIV载量升高，免疫细胞被破坏，出现免疫缺陷，产生各种病症。

显然，控制艾滋病不仅在于要有药物，而且要让用药方式更为便捷，才有可能再往前迈出一步，有效地控制艾滋病。因此，研发中效和长效药物就成为抗御艾滋病的下一步目标。在这一点上，中国已经步入快车道。

中国研发的HIV融合抑制剂艾博卫泰于2014年2月陆续在全国12个临床中心启动Ⅲ期临床试验。该药的原理是，通过阻断HIV与靶细胞（T细胞）膜的融合而抑制HIV进入靶细胞，能在感染初始环节阻断病毒复制周期，最大的优点在于，将病人每天服药改变为每周1次注射。这种注射一次管一周的新药是世界上首个申报新药，也是原创的抗艾滋病长效注射剂。

该药中期试验数据显示，一个主要和三个次要试验终点指标全部提前达到预期，其中80.4%试验组患者血液中HIV被抑制到低于检测灵敏度（50拷贝/毫升）。另外三项疗效指标，包括有效治疗百分比、病毒浓度绝对值下降幅度以及免疫力提高也全部达标。国家食品药品监督管理总局于2016年7月18日受理该药的新药申请，随后启动了优先审核程序。这也意味着，该药一旦上市，比现有的每天用药的方式更为便捷，也会更受欢迎。

另外，比利时鲁汶大学的研究人员研发了另一种药物，可以让感染者和发病者在一段时间不再服用抗逆转录病毒药物，同时也为研究根治艾滋病的药物提供了线索。鲁汶大学的迪拜斯等人发现，艾滋病病毒可以利用LEDGF细胞蛋白作为一种抓钩，将HIV吸附于患者T细胞的DNA特殊位点，随后HIV就会开始繁殖并且使得患者越来越虚弱。

根据这个特点，2010年就有研究人员研发了一种名为LEDGINs的抑制剂，可以阻断HIV的这种“抓钩”效应，从而使得HIV无法吸附到T细胞的DNA上。现在，鲁汶大学的研究员通过研究又发现，利用LEDGINs抑制剂进行治疗时，HIV也会定位到T细胞DNA的其他位点，但不会进行复制。因此，如果利用LEDGINs抑制劑和抗逆转录病毒药物进行治疗，不仅可以抑制HIV的整合作用，还可以确保患者在抗逆转录病毒药物疗法停止后让HIV无法继续进行复制。

当然，这是在细胞培养物上得出的研究结果，还需要在小鼠和人类临床试验中进行验证，如果有效，则可以结合服用抗逆转录病毒药物来进行治疗。并且，今后也可以研发类似LEDGINs的抑制剂，以抑制HIV进入T细胞。

新疫苗与新希望

人类要彻底征服艾滋病，一是要有药物根除HIV，二是要有疫苗全面预防。前一点困难重重，人类还做不到。因为，HIV会在宿主体内随环境的变化而变化，识别和攻击HIV的药物与疫苗要么是找不到HIV，要么是因为打击HIV的力度不够而难以奏效。

不过，从预防重于治疗的理念出发，研发出能防止HIV感染的疫苗将是征服艾滋病的首选措施。

艾滋病疫苗的研究也并非没有进展，但由于HIV的易变性，迄今并未有太大的突破。2009年，在泰国完成的艾滋病疫苗RV144的三年半临床试验表明，RV144只对31%的人提供

保护，这是迄今第一种能为部分人提供保护效果的艾滋病疫苗。

现在，在RV144基础上改进的疫苗HVTN702已经在南非启动临床试验，将招募5400名18～35岁感染风险高的健康成年人参与。HVTN702针对南部非洲流行的HIV亚型进行了适应性改变，每名参与者一年接种5次，随机分配接种疫苗或安慰剂，研究结果将在2020年底公布。

如果这一疫苗能获得比RV144更好的效果，哪怕能对50%的人提供保护，也将是人类彻底征服艾滋病的最大突破。此前，一项涉及200多人的小型研究证明，HVTN702可在人体中安全使用。

另一方面，研发艾滋病疫苗的一个关键点是，如何针对HIV的突变性来设计疫苗。现在，美国波士顿儿童医院等机构的研究人员对小鼠研究发现，如果能够开发出可以产生广泛中和性抗体来抵御任何突变的HIV病毒株，就有可能加快艾滋病疫苗的研发。

HIV可以频繁改变其外壳蛋白成分，从而有效躲避人类免疫系统的中和作用。但是，有约1%的HIV感染者如果暴露于HIV的时间较长，其机体能产生广泛中和性抗体（bnAbs），可抵抗不同的HIV毒株。这个过程是，人体首先会制造出前体抗体，随后这些抗体会通过突变和自然选择来成熟，慢慢变成具有保护性的抗体。因此，如果有疫苗能促进广泛中和性抗体的产生，就是一种很好的疫苗。

为了弄清广泛中和性抗体产生的过程和原理，波士顿儿童医院的弗雷德里克·阿尔特博士等人设计了一种人源化的具有高度生理学特性的小鼠模型来进行探讨。在此前的研究中，研究人员发现，抗体基因能够通过名为V、D、J片段的结构部件来进行组装，通过多种V-D-J组合方式，机体的B淋巴细胞能够产生大量不同抗体来识别HIV和其他外来入侵者，当B细胞识别病原体后，通常会以连续的步骤来突变V-D-J序列，从而使得子代B细胞产生足够强大的抗体。

研究人员在阐明了抵御HIV的广泛中和性抗体的结构后认为，V-D-J组合能够产生抗体前体，随后研究人员将相应的DNA插入到了小鼠的胚胎干细胞中。之后，研究人员对修饰后的胚胎干细胞进行处理，通过将人类广泛中和性抗体V的前体同多种D或J片段进行组合，快速制造出基因工程小鼠，这些小鼠机体的B细胞中能够组装高度多样化的HIV抗体前体。

随后，研究人员让小鼠连续暴露于一系列特殊设计的HIV抗原，当小鼠开始制造未成熟的“祖辈”抗体时，连续的接种免疫就能够促进小鼠机体的B细胞产生足够量的多样化有效的人源化抗体，这些抗体最终能够中和某些HIV病毒株。

这个研究表明，可以不通过小鼠交配产生的后代来制造广泛中和性抗体，而是通过基因工程帮助研究人员快速剔除并且替换细胞中的基因元件来产生B细胞的改变，因此能够利用中间抗体基因对小鼠模型进行快速重编程，并且将其暴露于新型抗原中，快速产生新一代广泛中和性抗体。而广泛中和性抗体对于研发抗HIV的新型疫苗非常关键。

同时，瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员也发现，有些因素可导致人体形成广泛中和性抗体，如果加以利用，可以成为开发HIV疫苗的新途径。例如，HIV的不同亚型对形成的抗体类型产生较强的影响。HIV亚型B更可能导致靶向HIV表面上结合到人免疫细胞上的一个区域，即CD4结合位点。相比之下，非亚型B的HIV偏好产生结合到HIV突起（V2聚糖）的一个糖组分上的抗体。因此，依赖于HIV病毒亚型，HIV病毒外壳上的特异性结构特征影响这些抗体的结合特异性。

研究人员认为，弄清这些问题，有助于研发出疫苗，疫苗则可以快速刺激机体产生大量的广泛中和性抗体，抗御HIV。

【责任编辑】张田勘