尤瑞克林对急性缺血性卒中患者脑血流自动调节能力的影响

马虹印， 吕 珊， 靳 航， 孙 欣， 郭珍妮， 杨 弋

尤瑞克林对急性缺血性卒中患者脑血流自动调节能力的影响

马虹印1， 吕 珊1， 靳 航1， 孙 欣1， 郭珍妮2， 杨 弋1

目的 评估尤瑞克林对急性缺血性卒中患者脑血流自动调节功能的影响。方法 纳入发病3 d以内的单侧颈内动脉系统缺血性卒中患者58例，随机分配至尤瑞克林组和对照组，30例对照组仅给予缺血性卒中常规药物治疗，28例尤瑞克林组在常规药物治疗基础上加用尤瑞克林0.15 PNA静脉滴注，每天一次，连续应用(8±2)d。应用经颅多普勒超声联合手指血压监测仪分别对两组患者治疗前、后的脑血流调节功能进行监测。结果 尤瑞克林治疗组，治疗后患侧半球相位差显著高于治疗前水平，而健侧半球的相位差在治疗前后无统计学差异。对照组中，治疗前后患侧半球和健侧半球相位差差异均无统计学意义。结论 尤瑞克林可能改善急性缺血性卒中患者患侧大脑半球的脑血流自动调节能力。

尤瑞克林； 脑血流自动调节； 急性缺血性卒中

脑卒中目前已成为全球的第二大致死病因，我国的第一大致死病因[1,2]。但目前缺血性卒中急性期安全而有效的治疗药物仍然非常有限。尤瑞克林(商品名：凯力康)上市以来其安全性和有效性也得到了普遍证实[3,4]。该药物通过舒张小动脉血管平滑肌，诱导新生血管生成等多种机制途径靶向性作用于缺血组织，改善缺血组织的血供，然而对于临床缺血性卒中患者的脑血流自动调节功能是否改善尚无明确研究。

随着经颅多普勒超声技术(transcranial Doppler ultrasound，TCD)的发展和成熟，脑血流自动调节(cerebral autoregulation，CA)功能的动态监测在临床成为可能[5]，本研究对药物治疗基础上加用尤瑞克林与单用其他药物的两组患者治疗前后的CA功能进行监测，从而评估尤瑞克林对急性缺血性卒中患者CA功能的影响。

1 材料与方法

1.1 纳入和排除标准 入组患者应符合以下纳入标准：(1)符合全国第四届脑血管病学术会议制定的脑血管病诊断标准，经头部CT和/或MRI证实；(2)发病3 d以内的单侧颈内动脉系统缺血性卒中；(3)美国国立卫生院神经功能缺损评分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)4～20分；(4)年龄18～80岁、性别不限；(5)双侧颞窗穿透良好；(6)同意接受脑血流自动调节监测检查。

排除标准：(1)脑出血及脑肿瘤等脑部器质性病变；(2)已经或拟接受静脉溶栓或动脉介入治疗的患者；(3)严重脏器(心、肝、肾)功能不全患者；(4)患有心律失常、甲状腺功能亢进、严重贫血、血压不稳定等影响全身血流动力学的患者；(5)由于颅内血管严重狭窄或闭塞等原因导致不能准确收集脑血流速度信息的患者；(6)不能配合检查者。所有受试者或其直系亲属均对本研究充分知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 分组方案 按照随机化的原则分配至尤瑞克林组和对照组。两组患者均以中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014版为指导给予相应的急性期基础治疗，包括抗血小板聚集治疗、他汀药物治疗、改善循环治疗、神经保护剂治疗，必要时给予生命体征的监护、脱水降颅压、抗凝治疗等；同时按照指南给予急性期血糖及血压的调整，对相应的基础疾病进行对症处理。对照组仅给予上述基础治疗，尤瑞克林组在上述基础治疗上给予加用生理盐水100 ml+尤瑞克林0.15 PNA静脉滴注，每天一次，连续应用(8±2)d。入组患者在住院期间由两名神经科医生完成入院基线NIHSS评分记录病史、血液检验及辅助检查结果。

1.3 CA监测方法 应用TCD联合无创手指连续血压监测仪对入组患者的CA功能进行监测。尤瑞克林组在用药之前和连续应用(8±2)d尤瑞克林治疗后分别进行基线和用药后两次监测，对照组在入组后和应用基础药物(8±2)d后分别进行两次监测。TCD探头置于患者双侧后颞窗45～60 mm深度下，应用2MHz探头选择适当的位置及角度并将双侧探头用特制的头架固定；每次监测均在受试者平卧位平静呼吸的状态下进行10 min，记录双侧大脑中动脉血流速度的包络完整的频谱曲线，并采用手指血压连续监测仪实时同步监测外周动脉血压。所有数据妥善存储并用于后期数据分析工作。

1.4 CA数据分析 采集的数据信息由专门的技术人员应用MATLAB软件进行处理。首先通过互相关函数去除多普勒脑血流速度信号和血压信号间的延时，使信号按心率逐拍对齐。然后用三阶巴特沃斯低通滤波器(截止频率为0.5 Hz)对信号滤波，防止降采导致信号畸变，再将信号都降采至1 Hz。计算降采后大脑中动脉血流速度和动脉血压的传递函数，通过频率响应可计算出两信号间在0.06～0.12 Hz频域范围内的相位差(phase difference,PD)、相关性。相关性用于评估个体患者是否适用于所建线性模型，大于0.5表示信号间的线性相关性大于50%，我们仅将相关性大于0.5的调节数据纳入统计学分析。

2 结 果

2.1 基线资料 本研究共纳入58例缺血性卒中患者，其中尤瑞克林治疗组28例，对照组30例，两组患者的基线资料如下。尤瑞克林组与对照组患者在年龄、性别、入院时NIHSS评分、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常、吸烟史、大量饮酒史差异均无统计学意义(见表1)。

表1 尤瑞克林治疗组与对照组的基线资料

2.2 CA参数-相位差 两组患者在治疗前，患侧半球的相位差均显著低于健侧半球(尤瑞克林组P=0.001；对照组P=0.008)，且治疗前两侧半球的相位差在尤瑞克林组和对照组之间均无统计学差异(患侧P=0.668，健侧P=0.623)。对照组中，患侧半球和健侧半球的相位差在治疗前后均无统计学差异。在尤瑞克林治疗组，治疗后患侧相位差与治疗前相比差异具有显著性，而健侧的相位差在治疗前后无统计学差异。尤瑞克林组与对照组治疗前后相位差(见表2)。尤瑞克林组和对照组患侧半球治疗前、后频域图(见图1、图2)。

表2 尤瑞克林组与对照组治疗前后相位差的比较

较治疗前相比差异具有统计学意义*P<0.05

如图示，在0.06～0.12赫兹频域范围内，红色曲线表示尤瑞克林组治疗前患侧相位差，其值为(17.6±16.7)°，该曲线提示CA功能受损；绿色曲线表示尤瑞克林组治疗后患侧相位差，其值为(28.7±20.3)°，提示尤瑞克林治疗后患侧CA功能较前有所恢复

图1 尤瑞克林组患侧半球治疗前后相位差频域图

如图示，在0.06～0.12赫兹频域范围内，红色曲线表示对照组治疗前患侧相位差，其值为(15.8±14.4)°，该曲线提示CA功能受损；绿色曲线表示对照组治疗后患侧相位差，其值为(16.8±13.1)°，提示经对照组常规治疗后患侧CA功能较前无明显变化

图2 对照组患侧半球治疗前后相位差频域图

3 讨 论

本研究应用无创CA监测技术对缺血性卒中患者在治疗前后进评估，得出以下结论：急性缺血性卒中患者患侧大脑半球的CA功能较健侧受损更为明显，常规药物治疗的基础上加用尤瑞克林与单用其他药物相比较，患者患侧大脑半球的CA功能显著提高，从而从脑血流调节功能的角度证实了尤瑞克林对于急性期脑梗死的治疗作用。

国内外研究表明，CA功能受损与缺血性卒中的发生、发展有着密切的关系：急性缺血性脑卒中的患者调节功能在1 w内受损可能最为明显，并且CA受损与临床上的不良结局和远期预后相关[6,7]。同时，有效的CA对缺血半暗带具有一定的保护作用，如果CA受损则会加重缺血组织再灌注损伤的风险。由此可见，良好的CA功能对缺血性脑卒中患者神经功能的恢复和预后起着积极的作用。因此，改善缺血性卒中患者的CA能力可能成为急性期治疗的新靶点，但目前仅有少数药物和方法能够改善患者CA能力[8,9]，尚缺乏更多的临床研究及证据。

尤瑞克林对脑血管和血流的改善作用已经在动物实验模型中得到了广泛的证实[10～12]，其主要是通过扩张小动脉、促进新生血管生成、改善脑代谢、提高脑血流储备能力，从而增加局部脑血流灌注，减少梗死面积，促进脑缺血后神经功能的恢复。临床研究方面，Miao等[13]通过核磁灌注检查证实尤瑞克林能够增加缺血性卒中患者的脑血流量，从而减轻患者神经功能缺损；Li等[14]也通过核磁灌注检查发现尤瑞克林能够缩短平均通过时间(mean transit time，MTT)且与患者良好预后相关，并认为血管内皮生长因子水平的上调是尤瑞克林改善脑血流量的机制之一。王等[15]通过对尤瑞克林治疗组和对照组患者的脑循环动力学指标进行检测，认为尤瑞克林能够降低脑血管的阻力，增加脑动脉的血供，从而促进神经功能恢复。龚等[16]通过对急性缺血性脑卒中患者使用尤瑞克林治疗前后脑血流储备(cerebrovascular reserve,CVR)能力进行监测，发现尤瑞克林组在治疗后脑血流储备能力较对照组有明显改善。

通过本研究，我们发现对于缺血性脑卒中患者，急性期使用尤瑞克林治疗后其患侧的CA能力得到了显著的改善，虽然健侧的CA能力也有一定程度的提高，但其较治疗前无明显差异；常规药物治疗组的CA能力在治疗前后亦无明显改善。因此我们认为尤瑞克林对于急性期缺血性卒中患者的CA功能具有明显的改善作用。CA能力现已成为脑血管功能性指标之一，它作为脑血流储备的一种形式，能够确保在血压波动时脑血流量维持相对稳定，从而避免卒中后进一步的缺血及再灌注损伤。另外，通过我们的研究认为尤瑞克林对于CA能力的改善具有选择性，它能够选择性地提高患侧半球的调节功能，这可能与其选择性扩张缺血区小动脉[12]、促进新生血管生成相关。

本研究仅是尤瑞克林对于缺血性卒中患者CA能力的初步研究，样本量较小，尚需多中心大样本的随机对照试验来进一步证实此结论。另外，对于不同卒中病因学或亚型的患者，尤瑞克林对于其CA功能的改善可能存在差异，本研究由于样本量的限制没有对患者进行亚组分类来进行探讨。未来有望通过更大规模的研究对尤瑞克林对缺血性卒中患者的作用进行更深入的探索。

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Effect of urinary kallidinogenase on cerebral autoregulation in acute ischemic stroke patients

MAHongyin,LVShan,JINHang,etal.

(DepartmentofNeurology，FirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130021,China)

Objective We aim to investigate the effect of Urinary Kallidinogenase on cerebral autoregulation in acute ischemic stroke patients.Methods 58 patients with unilateral internal carotid artery ischemic stroke within 3 days onset were enrolled and randomly divided to Urinary Kallidinogenase group and the control group.30 patients in the control group were treated with basic medication for ischemic stroke.Urinary Kallidinogenase group were treated with Urinary Kallidinogenase 0.15 PNA,once a day,continuous infusion for (8±2) days on the addition of basic medication.Transcranial Doppler ultrasound combined with servo-controlled plethysmograph,was used to evaluate cerebral autoregulation before and after treatment in both groups.Results In Urinary Kallidinogenase group,phase difference (PD) on affected hemisphere was significantly higher after than before treatment; while on unaffected hemisphere,phase difference was not statistically significant before and after treatment.In the control group,PD on both hemispheres were not significant before and after treatment.Conclusion Urinary Kallidinogenase may improve cerebral autoregulation in the affected hemisphere with acute ischemic stroke patients.

Urinary kallidinogenase; Cerebral autoregulation; Acute ischemic stroke

2016-12-07；

2017-01-29

十三五国家重点研发计划(2016YFC1301600)

(1.吉林大学第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021；2.吉林大学第一医院神经内科临床试验与临床研究中心，吉林 长春 130021)

杨 弋，E-mail：doctoryangyi@163.com

1003-2754(2017)02-0133-04

R743.3

A