肢带型肌营养不良2A型1例临床、病理及基因分析(附家系基因)

黄志强， 尤 红， 葛 力

肢带型肌营养不良2A型1例临床、病理及基因分析(附家系基因)

黄志强1， 尤 红2， 葛 力2

肢带型肌营养不良症(limb-girdle muscular dystrophy,LGMD)是一类临床表现为进行性骨盆带和肩胛带肌无力的遗传性疾病。目前国内对该病2A型的临床、病理和基因研究较少，我们对确诊为该型患者的临床、病理、基因测序进行分析。

1 临床资料

患者，男，14岁，学生，因“进行性双下肢乏力伴步态异常2 y余”入院。患者2 y前无明确诱因出现双下肢乏力，以右下肢为著，行走时右脚尖先着地，左脚尖着地正常，无足内翻，无明显跛行，当时家属未予重视。后双下肢无力进行性加重，出现行走时双脚尖着地，上楼及蹲位站立困难，运动后无疲乏、无肌肉酸痛、无“晨轻暮重”、无肌肉肥大和萎缩症状，遂来我院就诊。

入院体检：生命体征平稳，发育正常，智力正常，营养中等，鸭步行走，双足下垂，右手背可见一直径约5 cm类圆形黑色素沉积，心肺腹查体未见明显异常，双踝关节畸形，呈弓形足。专科查体：高级智能中枢未见异常，颅神经检查提示Weber试验偏左，双侧Rinnie试验均气导>骨导，全身肌肉无明显萎缩，双上肢肌张力和肌力正常，双下肢肌张力增高，双下肢近端肌力4级，远端肌力5-级，双上肢和左下肢浅、深感觉正常，右下肢浅、深感觉减退，浅反射正常，双上肢腱反射正常，双下肢腱反射消失，病理征和脑膜刺激征阴性，自主神经功能正常。辅助检查：血常规、凝血、大小便常规、甲状腺功能、肾脏功能、血脂、血糖均未见明显异常。生化：谷丙转氨酶(ALT)：104 U/L，谷草转氨酶(AST)：75 U/L，碱性磷酸酶(ALP)：314 U/L，肌酸激酶(CK)：4728.5 U/L,乳酸脱氢酶(LDH)：515 U/L，CK同工酶MB：112.6 U/L。血清补体(C4)：0.06 g/L。心脏彩超、腹部超声、头颅、胸段和腰段脊髓核磁均未见明显异常。电测听：双耳高频受损。神经电生理检查：左肱二头肌、股四头肌肌源性损害，双正中、胫神经F波及双胫神经H反射未见异常。电镜检查(左肱二头肌)(编号：2016-W179)：横纹肌纤维粗细不等、部分萎缩变细、部分肥大，肌源纤维灶性丢失，脂滴、糖原颗粒及线粒体轻度增加，肌浆网轻度增生并扩张，少数肌纤维坏死，可见少量卫星细胞及新生的肌细胞。病理检查(左肱二头肌)(编号：N2016032)：(见图1)。基因测序分析(编号：C160328C02601)： (见表1、图2)。患者入院后给予辅酶Q10、维生素E、强的松等治疗1 w后无明显好转，出院随访9 m，病情无明显变化,现仍在随访中。

2 讨 论

肢带型肌营养不良(LGMD)是具有高度遗传异质性和表型异质性常染色体遗传学性肌病，男女均可发病，发病年龄在10～40岁。按遗传方式分为常染色体显性遗传(LGMD1)和常染色体隐性遗传(LGMD2)两种类型，LGMD2又分为LGMD2A、2B、2C等10种类型,每种类型临床表现、实验室检查、致病基因各有差异[1]，90%以上肢带型肌营养不良症是常染色体隐性遗传，以LGMD2A型最常见。LGMD2A型是由编码钙蛋白酶-3(calppain-3,CAPN3)基因缺陷而引起的常染色体隐性遗传病，确诊需依赖基因分型检测，本病常以下肢带肌无力为起始症状，后逐渐累及上肢带肌，常伴有翼状肩胛和关节、肌腱挛缩，很少累积呼吸肌和心肌，智力常正常。

本例患者12岁出现双下肢乏力，以右下肢表现明显，以至采用脚尖先着地行走，病情呈进行性加重，下肢近端肌力明显小于远端，提示本病可能先从一侧起病，后发展到另一侧，肌肉受累以近端髂腰肌为主，逐渐累积到远端其他肌群。本次就诊时，已出现双脚尖先着地行走，呈典型的“鸭步”，仰卧位起立时表现为“Gower征”，这些症状，易首先考虑肥大型肌营养不良，进一步查体，患者并无明显双上肢肌乏力和肌肉萎缩，腓肠肌等全身肌肉无明显肥大。生化检查，提示肌酸激酶明显升高(4728.5 U/L)，提示肌病可能性大；心脏彩超未见明显异常，可能尚未累积心脏。患者右下肢浅、深感觉减退，双下肢腱反射消失，是否病变已累积感觉系统或存在脊髓占位等其他情况，需要神经电生理和磁共振做进一步验证，结果仍考虑肌病。但诊断进行性肌营养不良还是多发性肌炎、线粒体肌病等其他肌病，则需要肌肉病理活检，病理结果示肌纤维明显萎缩及肥大，部分肌纤维变性、坏死和增生，呈分叶肌纤维，符合进行性肌营养不良病理特点，进一步DNA测序，确诊为肢带型肌营养不良症2A型。因Weber试验偏左，双侧Rinne试验均气导>骨导，提示感音性耳聋，病变在右侧，电测听也提示右侧高频受累，说明Corti器或耳蜗神经或听觉通路病变，同时出现浅、深感觉障碍，提示本病可能合并感觉和听力障碍，是由于先天遗传因素引起还是其他原因，还需要继续随访观察和研究。

表1 患者DNA测序变异结果

注：exon:外显子；c.1194-9A G： 编码区1194-9号核苷酸由腺嘌呤变异为鸟嘌呤；splicing：剪切突变；pathogenic：致病性变异；AR：常染色体隐性遗传

图1 A:HE 染色显示肌纤维明显萎缩及肥大，部分肌纤维变性、坏死和增生×200； B:NADH 染色显示分叶肌纤维×200

图2 A:受检者测序基因示CAPN3基因有1个纯合突变； B:受检者之父测序基因示该位点无变异；C:受检者之母测序基因示该位点杂合变异；D:受检人之妹测序基因示该位点杂合变异

相关文献提示本病进展缓慢，一般35岁左右需靠轮椅行走，平均寿命与普通人相似[2～4]，文献报道本病有累积呼吸肌引起呼吸衰竭可能，而累积心肌的可能性极低[5]，实验室检查主要表现血清CK明显升高，本例升高78倍(正常范围8～60 U/L)。肌电图呈肌源性损害、神经传导速度正常[1]。肌肉活检呈肌营养不良样病理改变，其最显著和典型的病理改变是出现分叶纤维，约见于67%患者，但LGMD2D、假肥大型肌营养不良症等也可出现，所以不具备特异性[6]。Mercuri等人总结了7例LGMD2A患者肌肉核磁共振特点：臀部肌群、半腱肌、半膜肌、腓肠肌、比目鱼肌内侧头受累显著，股中间肌轻度受累，股外肌、缝匠肌及胫前肌相对回避[7]，因本例患者起初并未考虑肢带型肌营养不良，所以肌肉磁共振未做。虽肌肉影像学诊断LGMD2A的特异性不高，但对诊断此病也可以提供一些参考。

本病迄今为止无特异性治疗，该患者住院期间对其进行强的松治疗后无明显好转，提示激素可能对本病无明显疗效，让患者加强营养、适当锻炼，特别是加强肌肉训练可能对本病有一定疗效[8]。患者双踝关节已出现畸形挛缩，通过物理疗法和矫形治疗对关节挛缩有一定的作用。基因治疗和干细胞移植可能在未来成为有效的治疗方法，但也正处在动物研究阶段[2]。目前国内对本病的文献报道较少，希望借此病例，对提高临床医生对这类疾病的认识起到一定的作用。

[1]Stephen LH,Scott AJ.HARRISON’S neurology in clinical medicine[M].北京:北京大学医学出版社,2011.576.

[2]Gallardo E,Saenz A.Illa I Limb-girdle muscular dystrophy 2A[J].Handb Clin Neurol,2011,101:97-110.

[3]Cotta A,Carvalho E,Da-Cunha-Junior AL,et al.Common recessive limb girdle muscular dystrophies differential diagnosis:why and how[J].Arq Neuropsiquiatr,2014,72(9):721-734.

[4]Angelini C,Nardetto L,Borsato C,et al.The clinical course of calpainopathy( LGMD2A) and dysferlinopathy ( LGMD2B)[J].Neurol Res,2010,32(1):41-46.

[5]Mori-Yoshimura M,Segawa K,Minami F,et al.Cardiopulmonary dysfunction in patients with limb-girdle muscular dystrophy 2A[J].Muscle Nerve,2016,10:1002.

[6]Luo SS,Xi JY,Lu JH,et al.Clinical and pathological features in 15 Chinese patients with calpainopathy[J].Muscle Nerve,2011,43(3):402-409.

[7]Mercuri E,Bushby K,Ricci E,et al.Muscle MRI findings in patients with limb girdle muscular dystrophy with calpain 3 deficiency (LGMD2A) and early contractures[J].Neuromuscul Disord,2005,15:164-171.

[8]Vissing J,van Engelen BG.160th ENMC International Workshop(First ENMC practical care workshop) Exercise training in patientswith muscle diseases:20-22 June 2008,Naarden[J].The Netherlands Neuromuscul Disord,2013,23:182-187.

1003-2754(2017)02-0168-02

R746.2

2016-10-17；

2016-11-28

(1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院中法神经康复科,甘肃 兰州 730000)

尤 红，E-mail:lzyouhonginedin@163.com