抗血小板药物与胃肠黏膜损伤的研究进展

刘宇超　郭春林　丁瑞峰

【摘要】 膳食结构不合理、社会人口老龄化均使得心脑血管疾病高发，服用抗血小板药物者骤增，其中氯吡格雷和阿司匹林使用率最高。虽然有很多研究表明服用抗血小板药物后会出现胃肠黏膜损伤的症状，但是很少有报道分别阐明服用抗血小板药物后出现消化系症状和未出现消化系症状的患者其胃肠黏膜损伤的情况，这对未病先防有很大贡献。

【关键词】 抗血小板药物； 阿司匹林； 氯吡格雷； 胃黏膜损伤； 小肠黏膜损伤

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.5.076 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）05-0136-03

Research Progress of Anti-platelet Drugs and Gastrointestinal Mucosal Injury/LIU Yu-chao，GUO Chun-lin，DING Rui-feng.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（5）：136-138

【Abstract】 Unreasonable dietary structure and the aging of the social population have made the high incidence of cardiovascular and cerebrovascular diseases，so more and more patients take anti-platelet drugs，which have the highest utilization rate of Clopidogrel and Aspirin.Although there are many studies showed that patients taking anti-platelet drugs developed gastrointestinal mucosal injury symptoms after taking anti-platelet drugs，but few reports have respectively clarified the gastrointestinal mucosal injury consequences of patients who appear and didnt appear gastrointestinal symptoms after taking anti-platelet agents.This has a great contribution to the prevention before disease.

【Key words】 Anti-platelet drugs； Aspirin； Clopidogrel； Gastric mucosal injury； Small intestine mucosal injury

First-authors address：Baotou Medical College，Baotou 014010，China

在不同的患者人群中，抗血小板药物被广泛应用于心脑血管疾病的预防，虽然阿司匹林、氯吡格雷可以降低大型心血管事件的风险，但很多文献已报道它们会产生多种上消化道的并发症。因此，由于抗血小板药物的使用率增加而使出现上消化道症状（例如消化道出血）的概率增加，这已成问题。虽然对于抗血小板药的使用（低剂量阿司匹林和氯吡格雷）与胃肠道症状（包括消化道出血与穿孔）之间的关系已经报道过很多了，但鲜有报道分别阐明服用抗血小板药物后出现消化系症状和未出现消化系症状的患者，其胃肠道黏膜损伤的情况，现就此研究进展予以展述。

1 胃肠道黏膜损伤机制

1.1 常见抗血小板药物损伤胃肠黏膜的机制

1.1.1 阿司匹林 阿司匹林和所有的非甾体抗炎药一样，目前认为其损伤胃黏膜的机制主要是以下几点，（1）局部作用：阿司匹林进入胃内后，机体释放大量毒性物质刺激并损伤胃肠道黏膜屏障[1]。（2）全身作用：阿司匹林抑制胃黏膜的环氧合酶活性，使前列腺素（PG）生成减少，削弱胃黏膜的保护性因素，导致胃内环境变得更易因内部因素（如胃酸、胃蛋白酶、胆汁盐）而受到局部损害，产生有利于消化性溃疡生成及出血、穿孔等胃肠道并发症发生的环境。由于阿司匹林降低血小板的聚集功能，从而增加阿司匹林相关性溃疡消化道出血的发生率[2-3]。

阿司匹林致小肠损伤机制主要是：（1）環氧合酶的抑制导致肠黏膜完整性破坏，这是小肠损伤的第一步。（2）细菌移位：阿司匹林破坏肠道黏液层，加速细菌侵入黏膜，肠道菌群释放内毒素[4]。（3）炎症因素：黏膜损伤、细菌入侵可以吸引中性粒细胞向炎症部位迁移和聚集，进一步加重黏膜损伤[5]。（4）肝肠循环：是产生小肠损伤的重要因素之一。（5）线粒体：即阿司匹林导致消化系黏膜损伤的“三级打击”学说[6]。

1.1.2 氯吡格雷 氯吡格雷是二磷酸腺苷受体拮抗剂，本身无抗血小板活性，而是在肠道吸收后变成一种具有抗血小板活性的代谢产物[7-8]，抑制血小板释放血管内皮生长因子，使黏膜损伤修复受阻，从而延迟胃溃疡的修复或诱导其复发，使胃肠黏膜损伤加剧[9]。

1.2 胃肠道黏膜屏障受损

任何原因破坏胃黏膜上皮细胞增殖与凋亡的平衡，均可导致黏膜上皮细胞功能丧失、细胞间紧密连接受损、黏膜上皮屏障破坏，从而导致胃黏膜损伤。各种原因（包括抗血小板药物）所致的胃黏膜上皮细胞凋亡是胃肠黏膜损伤的基本病理改变[10-11]。

2 服用抗血小板药物无症状者的胃肠道黏膜损伤情况

在日本的一项关于服用抗血小板药物无症状者的研究中表明：男性、尿酸高者、饮酒者的胃肠道黏膜损伤发生率较高；闭合型胃黏膜萎缩（竹本忠良将胃黏膜萎缩面的边界未达贲门者定义为为闭合型萎缩，达贲门以上者为开放型萎缩）增加了使用抗血小板药物无症状者重度胃肠道黏膜损伤的发病率[12]。而质子泵抑制剂（PPI）使胃肠道黏膜损伤比例明显降低。

众所周知，抗血小板药物易引起上消化道出血，但抗血小板药物引起的胃黏膜损伤并不一定都引起消化系统症状。很多长期服用抗血小板药物的患者虽然内镜下表现消化性溃疡，但并没有引起消化道症状和出血穿孔的发生，这就使服用抗血小板药物无症状者容易错过治疗并进一步使病情发展。

因此，通过日本的这项研究就可以提前预防那些服用抗血小板药物未出现症状，但胃黏膜却已经受损的患者进一步出现消化系症状及消化道出血的情况，临床工作者可对服用抗血小板药物的患者进行宣教，尤其是男性、高尿酸者、有饮酒史者，建议他们定期进行胃肠镜、13C呼气试验等的检查，若发现胃黏膜损伤或幽门螺杆菌感染，及时进行治疗，给临床工作中的预防及治疗带来主动性。

3 服用抗血小板药物有症状者的胃肠道黏膜损伤情况

3.1 胃黏膜损伤

3.1.1 流行病学调查 对服用抗血小板药物后出现消化道症状的报道有很多。有文献[13]报道：服用阿司匹林75～300 mg/d使胃肠道溃疡出血等并发症发生率增加2～4倍，即使10 mg/d亦会显著降低前列腺素水平导致胃黏膜糜烂。英国一项用时长达4年的短暂性脑缺血随访研究发现：服用阿司匹林的副反应包括消化不良（31%）、消化道出血和穿孔（3%）。

3.1.2 抗血小板药物消化道出血风险及预防 2010年ACCF/ACG/AHA联合专家共识称：单独使用氯吡格雷或阿司匹林以及双重疗法都与消化道出血风险相关，然而若患者第一次出血后将有再次出血的高风险。其风险因素有：高龄，抗凝药、非甾体抗炎药（包括阿司匹林）的共同使用以及幽门螺杆菌感染，其风险随着风险因素数量的增加而增加。

因此对于需要抗血小板治疗并且有上消化道出血多风险因素的患者，预防就显得格外重要。需要给患者使用PPI，同时嘱患者定期做胃肠镜、13C呼气试验等的检查，以便及时观察其胃肠黏膜损伤情况，及时治疗防止消化道出血的发生。而对于上消化道出血低风险的患者不推荐常规使用PPI，因为共同使用氯吡格雷和PPI将减低氯吡格雷的药效[14]。

3.1.3 Hp感染与抗血小板药物服用者的胃肠道损伤之间的关系 Hp感染和使用抗血小板药物者的胃肠道损伤之间的联系还是有争议的。2003年有报道称：Hp感染率与服用抗血小板药物者的溃疡复发没有相关性[15]。2004年一项意大利研究表明：认为在长期服用低剂量阿司匹林的老年人中Hp感染会加重服用抗血小板药物者的胃黏膜损伤程度[16]。2009年日本学者Shiotani等[17]报道称：Hp感染与服用低剂量阿司匹林者出现消化性溃疡之间没有关系。2015年日本的另一篇报道称抗血小板药物使用者，Hp感染率与伴有和不伴有胃肠道黏膜损伤之间并无明显差别[12]。

在抗血小板药物使用者中，Hp感染与消化性溃疡或胃黏膜损伤之间的矛盾可能与因为幽门螺杆菌引起胃炎的严重性差异、胃炎分布位置的差异有关[18]。胃窦胃炎与酸分泌增加有关，这可能增加胃黏膜损伤率，然而，胃体胃炎与酸分泌减少相关，因此可能减低胃黏膜损伤发生率[18-19]。有报道称：充足的胃酸分泌，Hp感染及阿司匹林可能引起胃黏膜的协同损伤[20]。因此它们之间关系还不能确定。

3.2 小肠黏膜损伤

3.2.1 流行病学调查 近年来随着胶囊内镜和双气囊小肠镜检查的普及，已有研究发现NSAIDs相关性小肠损伤已逐年增多，损伤程度比以往认识的胃损伤更严重[21]，其所致的出血率高于NSAIDs相关性胃损伤[22-23]。世界范围内NSAIDs相关性胃肠损伤的发生率约为1/5[24]，但胶囊内镜的研究发现，：短期用NSAIDs的患者中出现小肠损伤的机率大于1/2[25]。

3.2.2 临床表现 缺铁性贫血是NSAIDs相关性小肠损伤常见的首发症状[23]。在长期服用NSAIDs的患者中，大部分人无特征性的症状，极少数患者可引起小腸出血、坏死、阻塞、溃疡、穿孔及低蛋白血症、腹膜炎及横膈膜等的发生[26-28]，然而一旦发生，却是致命性的。因为目前对于NSAIDs相关性小肠损伤没有明确有效的药物， 而且由于患者的组织损伤和临床症状之间的相关性较差，临床诊断也充满了挑战。

服用抗血小板药物易引起消化系黏膜损伤，对于服用抗血小板药物无症状者并不一定是好事，容易耽误治疗，使无症状而逐渐发展为有症状，如腹痛、消化道出血、穿孔等。无症状者中，男性、尿酸高者、饮酒者的胃肠道黏膜损伤发生率较高；而PPI使用者伴有胃肠道黏膜损伤比例明显降低。闭合型胃黏膜萎缩增加了使用抗血小板药物无症状者重度胃肠道黏膜损伤的发病率。因此，临床工作者可以对服用抗血小板药物的患者进行宣教，尤其是男性、高尿酸者、有饮酒史者，要求他们定期进行胃镜、肠镜、13C呼气试验等的检查，若发现胃黏膜损伤，及时进行治疗，这将对临床预防消化道出血，对于医生掌控疾病的发展及治疗方面提供很大的帮助。

抗血小板药物引起胃黏膜损伤发生率高，单独使用氯吡格雷或阿司匹林以及双重疗法都与消化道出血风险相关。然而抗血小板药物引起的小肠黏膜损伤更高，并且其损伤程度比胃黏膜还要严重。其发病机制尚不明确，但可以确定的是除了药物本身对环氧合酶的抑制外，其他多种因素也参与了此病的发生，目前临床中尚无确切有效的药物，更多的相关的基础和临床研究亟待进行。

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（收稿日期：2016-10-19）