原发性乳腺淋巴瘤研究进展

钱 晶，段燕芳，陈 坤，张 卓

(1. 大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044；2. 大连医科大学附属第二医院 放疗科，辽宁 大连 116027)

钱 晶(1993-)，女，硕士研究生。E-mail：724518900@qq.com

张 卓，教授。E-mail：799832582@qq.com

综述

10.11724/jdmu.2017.05.19

原发性乳腺淋巴瘤研究进展

钱 晶1，段燕芳1，陈 坤1，张 卓2

(1. 大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044；2. 大连医科大学附属第二医院 放疗科，辽宁 大连 116027)

原发性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma, PBL)是一种临床上罕见的疾病，占所有乳腺恶性肿瘤的0.5%。其最常见的临床表现是乳房无痛性肿块。因临床表现与影像学表现不典型，确诊依赖于组织病理学与免疫组化。弥漫性大B细胞型淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常见的组织学类型。全身化疗联合辅助放疗被认为是标准的治疗方式。手术治疗被认为不能提高患者生存率。利妥昔单抗以及中枢神经系统预防性治疗的作用有待进一步探讨。本文就原发性乳腺淋巴瘤研究新进展进行综述。

原发性乳腺淋巴瘤；手术；化疗；放疗；预后

原发性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma,PBL)的概念在1972年首次由Wiseman和Liao提出，是指原发于乳腺，伴或不伴腋窝淋巴结转移的一种结外淋巴瘤。其发病率低，仅占乳腺恶性肿瘤的0.5%，约占非霍奇金淋巴瘤的1%[1]。本文将对PBL的发病机制、临床特点、诊断、治疗策略及预后作一综述。

1 发病机制

目前，PBL的发病机制尚不明确，存在以下几种假说：(1)组织亲和性及归巢机制:淋巴细胞的归巢是指成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的过程。IELSG的一项研究发现，42%的PBL患者，其复发部位为乳腺[2]。这一现象反映了PBL的发生可能与淋巴细胞对乳腺组织的高亲和性有关。(2)雌激素:PBL多发生于女性，这一性别差异从侧面揭示了雌激素在发病过程中的作用。有研究发现，对于接受雌激素替代治疗的女性而言，其罹患非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的几率比未接受雌激素治疗的女性高29%。雌激素的致癌作用可能与雌激素受体在靶器官的表达有关，这一理论使得雌激素调节剂在PBL治疗方面的应用成为可能[3]。(3)自身免疫性疾病:NHL患者在自身免疫性疾病中的高发病率从另一个角度印证了自身免疫在淋巴瘤生成中的作用。(4)隆胸相关间变大细胞淋巴瘤成为近年来研究热点。疾病通常发生在植入假体周围，可能与硅胶脱落导致的慢性炎症刺激相关。

2 临床表现与辅助检查

PBL多发生于女性，中位发病年龄为66岁[4]。通常为单侧发病，多发生于右侧乳房，双侧累及仅占1%～14%。PBL最常见的临床表现为无痛性乳房肿块，其他的症状包括: 局部疼痛、炎症、可伴有淋巴结肿大。在乳腺淋巴瘤中，皮肤回缩、红斑, 橘皮样变, 乳头改变很少发生[5]。不同于其它NHL，发热、盗汗、体重下降等症状较少发生[3]，临床上难以与乳腺癌相鉴别。

乳房X线通常表现为等、高密度肿块或非对称性致密肿块，边缘清楚或小分叶，不伴有钙化、毛刺及周围结构纠集[6]。超声表现复杂多样，可呈高回声、低回声、极低回声和混合回声，边界清晰或模糊，后方回声可增强或无改变，CDFI示肿块内部血流丰富[7]。CT不是乳腺疾病诊断的常规检查方法，其作用主要是观察病变的侵犯范围。MRI常表现为T1WI上病灶呈等或稍低信号，T2WI上呈稍高或高信号，信号较均匀，囊变、坏死少，增强后肿瘤主要表现为肿块型强化，形态不规则，边缘或欠清晰，部分肿块内出现“血管造影征”[8]。PET/CT在PBL的诊断、分期 、疗效评价、检测复发等方面作用确切，但不作为筛查PBL的常规手段。然而，单纯依靠影像学表现不足以诊断PBL，临床上我们通常采用病理活检以及免疫组化明确诊断。

3 病理分型

PBL最常见的组织学类型为弥漫性大B细胞型淋巴瘤(DLBCL)，占所有病理类型的56%～84%[2]。其余的组织学类型较为少见，如黏膜相关性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤以及 Burkitt 淋巴瘤等。DLBCL可以分为生发中心型(GCB)和非生发中心型 (non-GCB)。non-GCB 类型在PBL的患者中占主导地位，可能与较低的生存率相关。有学者提出双重打击的概念，即对于BCL-2 及 c-MYC 同时表现为阳性的患者，以non-GCB 型多见，其病情进展快，预后差，5年生存率不足30%[9]。

4 分期与预后

Wiseman-Liao标准使得PBL患者的Ann Arbor分期局限于ⅠE期与ⅡE期。但越来越多的学者认为，这一定义是有局限性的，严重限制了中晚期患者的诊断。这些学者提出应将原发于乳腺，但伴有远处淋巴结转移的ⅢE期及ⅣE期，也纳入诊断标准。CISL研究总结了68例PB-DLBCL的患者，提出单个结外器官受累和多个结外器官受累的概念，指出仅有乳腺累及(即单个结外器官受累)的患者，其5年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为(64.9% vs. 27.5%)和(74.3% vs. 24.5%)，均显著高于多个结外器官受累的患者[10]。双侧乳腺累及的分期仍是有争议的，一些学者将其定义为ⅠE期或ⅡE期，然而目前最大的回顾性研究将其定义为ⅣE期[2]，这可能是考虑到双侧乳腺累及的PBL，其临床表现更具侵袭性，预后更差。Hosein等[11]研究发现，IPI评分0～1分和2～4分的患者，5年OS分别为87%和48%，提出IPI评分与OS显著相关。Sun等[12]回顾分析了113例PBL患者，指出影响PBL预后的因素包括：LDH值、ECOG评分、B症状、双侧乳腺累及、肿瘤直径>4 cm、Ann Arbor分期等。

5 治 疗

5.1 手术治疗

PBL临床表现不典型，难以与乳腺癌区分，故常被当作乳腺癌收治而行手术治疗。然而，多数学者认为手术治疗对于PBL患者的生存率是无益的。Jennings等[5]报道了456例PBL患者，156例患者接受乳房切除术，其中单纯乳房切除术65例，改良根治性乳房切除术62例，根治性乳房切除术29例，结果表明乳房切除术能够降低患者生存率，同时，以上3种手术方式对患者生存率的影响并无差异。国际结外淋巴瘤研究组(International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG)的数据也表明乳房根治性切除术与更高的死亡率相关，并且提出腋窝淋巴结清扫不能提高生存率[2]。日本的一项报道中，380名患者中有333名接受了手术治疗,然而对于仅接受手术治疗的ⅠE期和ⅡE期的病人，其5年OS仅为40.5%和20.5%[13]。然而，有学者认为乳房肿物切除术有助于减轻肿瘤负荷及明确诊断。Sun等[12]总结了113名PBL患者，其中有37名患者接受了以肿物切除术为主要治疗方式的综合治疗，结果表明肿物切除术能够提高患者5年OS(P=0.001)、5年PFS(P=0.023)，以及5年疾病相关生存率(CSS)(P=0.002)。总的来说，对于PBL的患者，手术应仅用于诊断，乳房根治性切除术较肿物切除术并无优势。

5.2 化 疗

化疗是PBL主要的治疗方式之一。以蒽环类为基础的化疗方案是标准的化疗方案, 目前最常用的化疗方案为CHOP方案。IELSG研究表明以蒽环类药物为基础的化疗能够提高患者生存率(P=0.03)[2]。Yhim等[10]研究发现接受超过4周期的化疗能够显著提高患者5年OS(66% vs.19%,P<0.001)及5年PFS(58% vs.28%,P<0.0001)。Sun等[12]认为超过4周期的化疗能够提高5年OS(43% vs.81%，P<0.001)、PFS(41% vs.65%,P=0.017)、局部控制率(LC)(49% vs.84%,P=0.001)以及CSS(43% vs.87%,P<0.001)。Cheah等[1]将IPI评分为2～4分，双侧乳腺累及以及肿块大小超过5cm定义为预后高危因素，建议对于无高危因素的患者，接受4～6周期蒽环类化疗药物为基础的化疗，对于有高危因素的患者，则建议接受6周期化疗。对于经CHOP方案治疗失败，或短期内复发的患者，可考虑选用与CHOP方案无交叉耐药的二线化疗方案，如DICE、DHAP、GDP、M-BACOD等。孙星等[14]分析了21例PB-DLBCL患者，发现EPOCH±R序贯DICE±R方案相比R-CHOP/CHOP方案，能够提高患者5年OS(40.0% vs.72.2%,P=0.035)。

5.3 靶向治疗

虽然利妥昔单抗能够提高结内DLBCL患者的生存率，但其在PBL患者中的作用尚未得到充分认识。目前唯一的一项前瞻性研究将32名PBL患者纳入研究对象，均采用剂量密集型化疗方案(R-CEOP-14)联合放疗，3年无事件生存率(EFS)及OS分别为75% 和63%, 相比未应用利妥昔单抗的患者并无优势[15]。Aviles等[16]收集了104名PB-DLBCL患者，中位随访时间78.3个月，发现CHOP与RCHOP方案化疗的患者，其CR率、5年无病生存率(DFS)、OS无统计学差异。Hosein等[11]回顾性分析了76名PB-DLBCL患者，其中 76%的患者采用了CHOP方案化疗，62%的患者使用了利妥昔单抗，结果表明利妥昔单抗不能影响患者的PFS以及OS。台湾的一项研究结果表明利妥昔单抗的应用对CR、OS以及PFS均无影响[17]。然而，目前也有研究证实了利妥昔单抗的疗效。Zhao等[18]研究发现利妥昔单抗可以提高5年PFS (82% vs.67%,P=0.038)。Sun等[12]回顾性分析了113例PB-DLBCL患者，98.2%的患者接受了蒽环类为基础的化疗，其中33.6%的患者接受了利妥昔单抗，单因素分析显示利妥昔单抗的应用能够提高5年PFS(P=0.004)、LC(P=0.010)以及CSS(P=0.038)。同时，有数据表明利妥昔单抗能够降低DLBCL患者中枢神经系统复发的风险，尤其是对于临床分期较早及低IPI评分的病人。尽管没有充分的数据证实利妥昔单抗的作用，但考虑到其是结内DLBCL一线治疗药物，多数学者都支持利妥昔单抗在PBL治疗上的应用。

5.4 放 疗

放射治疗在PBL治疗中起到了较为重要的作用。放疗可以巩固化疗的疗效，对同侧乳房的照射能够降低局部复发的风险。Jennings等[5]分析了465个病人，指出放疗的应用提高了OS，尤其对于没有腋窝淋巴结转移的病人，没有接受放疗的患者的死亡率是接受放疗患者的2.42倍 (P=0.002)。IELSG的报道中，204例PBL患者中有130例接受了放射治疗，多因素分析结果显示,放疗能够提高患者的生存率(P=0.03)，并且指出放化疗结合能够显著提高治疗效果(P=0.001)[2]。Aviles等[16]采用3种随机治疗方式对PB-DLBCL的患者进行治疗，单纯放疗、单纯化疗以及联合治疗(6×CHOP-21以及30 Gy放疗)，其CR率分别为 66%、59%、88%(P=0.01)；5年PFS分别为50%、57%、83% (P<0.01)，5年OS分别为 50%、50%、83% (P<0.01)，此结果表明，PB-DLBCL最佳的治疗方式是以蒽环类为基础的化疗联合巩固性放疗。放疗的放射范围和剂量尚未达成共识。目前巩固放疗的方式常为累及部位放射治疗(ISRT)。ISRT应包括整个同侧乳腺以及已被累及的淋巴结和对侧乳腺。与传统的累及野放射治疗(IFRT)相比，ISRT降低了辐射诱发的毒性以及第二恶性肿瘤的风险。Aviv等[3]对过去10年以放疗作为主要治疗方式的26篇报道文献做了综合分析，多数人给予30～45 Gy的放射剂量，照射范围包括受累及的乳房，包括或不包括区域淋巴结(腋窝淋巴结及锁骨上淋巴结)。Caon J等[19]提出对于侵袭性淋巴瘤，应给予35 Gy，20次的放射剂量。Hosein等[11]认为尽管不同患者接受的放射剂量从30.6～60.0 Gy，但大多数报道的中位剂量是40 Gy。

5.5 中枢神经系统预防

PBL患者有较高的中枢神经系统复发率。Aviv等[3]曾对930名PBL患者进行分析归纳，其中82名患者(8.8%)出现中枢神经系统浸润。Hosein等[11]发现中枢神经系统复发率高达16%，并且认为大多数患者会在2年内发生中枢神经系统的复发。中枢神经系统复发后中位生存时间仅为5个月[18]。目前常用的预防性治疗方式为鞘内注射大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷。Yhim等[20]研究了 25 例 PB-DLBCL 患者，其中使用甲氨蝶呤鞘内注射预防性治疗的患者均未发生CNS浸润。IELSG的报道显示，接受预防性鞘内化疗的患者均未发生CNS浸润[2]。但也有学者提出如果没有高危险因素，ⅠE期和ⅡE期患者不需要常规接受中枢神经系统的预防性治疗[3]。也有研究认为，由于大多数的中枢神经系统复发累及脑实质，高剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷的全身化疗将比鞘内注射产生更好的疗效[11]。

6 总 结

PBL发病率低，临床罕见。临床表现及影像学特征不典型，确诊主要依靠组织病理学及免疫组化。多数学者认为手术治疗不能提高患者生存率，但目前也有学者提出乳房肿物切除术有助于减轻肿瘤负荷。全身化疗联合辅助放疗被认为是标准的治疗方式。利妥昔单抗的作用以及中枢神经系统预防性治疗的作用有待进一步探讨。

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Advancesinprimarybreastlymphomaresearch

QIAN Jing1, DUAN Yanfang1,CHEN Kun1,ZHANG Zhuo2

(1.GraduateSchool，DalianMedicalUniversity,Dalian116044，China；2.DepartmentofRadiationOncology，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

Primary breast lymphoma (PBL) is a rare disease, accounting for about 0.5% of all breast malignancies. The most typical manifestation is the painless breast lump. Clinical symptoms and radiological performances are nonspecific. Definite diagnosis is mainly relied on pathological biopsy and immunohistochemistry. The most common histopathological category is diffuse large B-cell of the lymphoma (DLBCL). Systematic chemotherapy combined with adjuvant radiotherapy are considered to be the standard treatment. Most scholars believe that surgery cannot improve patient survival. The role of rituximab and prophylaxis of the central nervous system in treatment need to be further explored. This review summarizes the most recent advances in primary breast lymphoma research.

primary breast lymphoma; surgery; chemotherapy; radiotherapy; prognosis

R737.9

A

1671-7295(2017)05-0499-04

钱晶，段燕芳，陈坤，等.原发性乳腺淋巴瘤研究进展[J].大连医科大学学报，2017,39(5)：499-502.

2017-06-15；

2017-09-07)