潮气呼出气一氧化氮检测婴幼儿慢性咳嗽及喘息性疾病诊断中的临床意义

李春华 龚先明 关向阳 彭永燕

·短篇论著·

潮气呼出气一氧化氮检测婴幼儿慢性咳嗽及喘息性疾病诊断中的临床意义

李春华 龚先明 关向阳 彭永燕

婴幼儿； 慢性咳嗽； 喘息性疾病； 呼出气一氧化氮

慢性咳嗽和婴幼儿喘息是婴幼儿极为常见的两种呼吸系统疾病。引起婴幼儿慢性咳嗽的原因众多，临床上最为常见包括以下几种：咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA)、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome, UACS)、感染后咳嗽(post infectious cough, PIC)和胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux related cough, GERC)、心源性咳嗽等。CVA是引起慢性咳嗽的主要原因，它的主要特征为嗜酸粒细胞性气道炎症，而其他原因引起的咳嗽主要以非嗜酸粒细胞性气道炎症为主[1]。对慢性咳嗽的严重误诊，导致抗生素以及激素的滥用，因此对婴幼儿慢性咳嗽的鉴别诊断显得尤为重要。支气管哮喘是引起婴幼儿喘息最重要的一个原因，近年来其发病率逐渐升高。支气管哮喘主要是由嗜酸粒细胞、淋巴细胞等引起的一种气道炎症性疾病[2]。呼出气一氧化氮检测(fractional exhaled nitric oxide, FENO)是近年来研究的热点，研究发现该技术对气道炎症检测具有较高的特异性和敏感度。目前国内外已对FENO在慢性咳嗽和支气管哮喘诊治中的应用价值进行了相关研究，但在婴幼儿中的临床诊断和治疗研究尚不成熟[3]。本研究旨在探讨在婴幼儿慢性咳嗽及喘息性疾病诊治过程中采用潮气呼出气一氧化氮检测的临床意义。

资料与方法

一、一般资料

收集2015 年6 月至2016 年8 月到惠州市第三人民医院儿科就诊的慢性咳嗽以及哮喘的患者102例作为研究对象，纳入标准：①符合《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》和《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》的诊断标准[4-5]；②年龄为3个月～3岁；③胸部X线或CT检查无异常；④近两周未服用过糖皮质激素、抗组胺等药物；⑤所有研究者签署知情同意书后，且经过医院伦理协会批准。排除标准：①早产儿以及出生低体重儿；②支气管肺发育不良的患儿；③合并严重心血管疾病及肝肾功能不全的患儿；④不能配合检查的患儿共纳入符合标准的患儿75例。另收集同期到我院儿保科健康体检婴幼儿50例作为对照组，年龄为3个月～3岁，既往体健；无过敏性疾病；肺功能检查正常；家族无哮喘病史以及过敏史；近一个月无呼吸道感染及用药史。

二、研究方法

1. FENO测定：采用Aerocrine公司的Niox Mino eNO一氧化氮测定仪测定FENO值。室内干净无灰尘，温度以及湿度适宜，研究者端坐，平静呼吸，检测过程严格按照ATS/ERS操作标准及仪器的说明书进行，呼气流速设定为50 ml/s，呼出时间为10 s[6]。

2. FEV1%测定： 采用福尔康盛公司生产的肺功能仪(uasterscreen)，每次开机测试前进行环境温度、湿度以及容量的校准。研究者在进食0.5～2 h左右在自然安静睡眠状态下，衣着宽松，仰卧与小床上，清除鼻咽部分泌物，选用合适大小的面罩扣于新生儿口鼻上，无漏气，呼吸平稳后连续记录5次测试。

3. 外周血EOS测定： 全部研究对象均于静脉采血2 ml，于30 min内离心取血清，应用贝格曼LX-20 全自动生化仪查血常规，得到外周静脉血嗜酸粒细胞比例。

4 sIgE测定： 全部研究对象均于静脉采血2 ml，于30 min 内离心取血清，采用全自动过敏原检测仪与荧光免疫印迹法，进行血清中过敏原 sIgE的测定 。

三、统计学方法

结 果

一、一般资料与临床特征

本次研究一共慢性咳嗽患儿75例，根据临床检查以及指南，最终诊断CVA 39例、其他原因患者36例(UACS 21例、PIC 10例、GERC 3例、抽动症2例)。将75例慢性咳嗽患儿分成两组，即CVA组、其他组。本组研究纳入的75例中共有哮喘患儿27例，将其单列为哮喘组。四组年龄、性别、身高、体质量等基础情况均无显著性差异(P>0.05)，见表1。

二、慢性咳嗽患儿FENO、FEV1%、外周血EOS、sIgE水平比较

CVA组FENO、外周血EOS、sIgE显著高于其他组和对照组(P<0.05)，其他组FENO、外周血EOS显著高于对照组(P<0.05)；CVA组、其他组、对照组的FEV1%的差异无统计学意义(P>0.05)，哮喘组FENO、外周血EOS、FEV1%、sIgE显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 四组患者临床资料比较

组 别FENO(ppb)FEV1%外周血EOS(%)sIgE(U/ml)CVA组 (n=39)33.12±13.78ab16.54±5.43b44.23±7.21b10.65±3.21 其他组 (n=36)93.21±13.21 92.17±11.9870.56±7.45b92.78±12.78哮喘组 (n=27)4.32±1.09ab2.08±0.65b2.39±0.65b0.09±0.08对照组 (n=50)19.43±1.32ab 5.21±0.87b17.78±1.34b0.19±0.09 F值95.9877.564123.98714.976 P值0.0000.007 0.0000.000

注：与其他病因组比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

三、FENO与FEV1%、外周血EOS、sIgE的相关性分析

对102例慢性咳嗽以及哮喘的患儿的FENO水平与FEV1%、外周血EOS、sIgE进行相关性分析。结果显示，慢性咳嗽以及哮喘患儿FENO与外周血EOS%、sIgE呈直线正相关(r=0.743、0.371，P=0.000、0.000)，FENO与FEV1%无明显的相关性(r=0.145、P=0.101)，见图1、图2。

图1 FENO与外周血EOS的相关性

图2 FENO与sIgE的相关性

讨 论

婴幼儿慢性咳嗽是极为常见的一种呼吸道症状，患儿咳嗽症状往往持续4周以上。婴幼儿慢性咳嗽的病因与成人不完全相同，统计学研究发现，目前我国婴幼儿咳嗽病因中主要为CVA(41.95%)、UACS(24.71%)、PIC(21.72)[7]。慢性咳嗽的病因不同，相关的炎症类型也不相同，CVA的主要特征为嗜酸粒细胞性气道炎症，而其他原因引起的咳嗽主要以非嗜酸粒细胞性气道炎症为主。但在临床上慢性咳嗽的鉴别诊断较为困难，常常导致抗生素以及糖皮质激素的滥用，一方面耽误了患儿的治疗，另一方面给患儿带来严重的不良反应以及给家庭带来沉重的经济负担，因此鉴别患儿炎症类型以及严重程度的判定，对患儿慢性咳嗽早期的鉴别诊断具有重要意义[8]。婴幼儿喘息性疾病也是由多种病因引起的呼吸道综合征，支气管哮喘是引起婴幼儿喘息最重要的一个原因，据报道近年来它的发病率逐渐升高，临床上医生常常会遇到上呼吸道病毒感染后的婴幼儿也表现出咳嗽喘息症状，因而常常被误诊为支气管哮喘来进行相关的治疗，其结果往往延误患儿的治疗[9]。哮喘的本质是由嗜酸粒细胞、淋巴细胞等引起的一种气道慢性炎症。由此可见，临床上需要找到一种手段来明确诊断CVA以及哮喘。

FeNO是近年来的研究热点，它是反映气道炎症的重要指标，Dweik等[10]研究发现，FeNO 水平与嗜酸性气道炎症密切相关，从而推测出故FeNO 可以被用于哮喘、CVA疾病的诊疗。 Smith等[11]研究发现，在患者出现哮喘症状以及肺功能异常之前，FENO水平就已经出现异常，并且FENO水平的高低可以反映出气道炎症的严重程度。外周血EOS是嗜酸性粒细胞气道炎症的重要检测指标，本研究CVA及其他原因引起的慢性咳嗽患儿年龄、性别、身高、体质量等基本情况没有无差异，检查发现CVA组患儿以及哮喘患儿FENO水平以及外周血EOS显著升高，表明CVA患儿及哮喘患儿存在着严重的嗜酸粒细胞性气道炎症，这与张永明[12]和刘传合[13]的研究相一致。Charkin 等[14]研究报道，如果检测发现慢性咳嗽患者FENO处于较高水平，则患者患有CVA及哮喘的可能性较大，这也映证了本研究结果。相关性分析显示FENO与外周血EOS呈直线正相关(r=0.743，P=0.000)，这提示FENO可作为嗜酸性粒细胞气道炎症诊治的评判标准，对于慢性咳嗽的患者，FENO可以帮助区分CVA及其他原因引起的咳嗽。

近年来，随着环境的改变，过敏原是引起的咳嗽及哮喘的首要危险因素，sIgE是检测患儿过敏状态的重要指标[15]。本结果研究显示CVA组患儿以及哮喘患儿FENO水平以及sIgE显著升高，且慢性咳嗽以及哮喘患儿FENO与sIgE呈直线正相关(r=0.371，P=0.000)，提示FENO可以帮助诊断过敏反应引起的慢性咳嗽及哮喘。FEV1%是常用的肺功能检测指标，主要用来反映气道受阻情况，对于哮喘、COPD的诊断以及治疗具有重要价值，但是FEV1%不能反映气道炎症的严重程度[16-19]。本研究显示CVA和其他原因引起的咳嗽患儿FEV1%无明显差异，且本研究的相关性分析显示，慢性咳嗽以及哮喘患儿FENO与FEV1%无明显的相关性(r=0.145、P=0.101)，这与Asilsoy等[20]的研究相一致；故嗜酸性粒细胞引起的气道炎症与肺功能测定之间无明显相关性。

综上所述，CVA以及哮喘这两种嗜酸粒细胞性气道炎症的FeNO 水平较高并且FeNO 水平与外周血EOS、sIgE 有明显的正相关性，FeNO可以作为临床上婴幼儿CVA及哮喘诊治中的一项重要指标。

1 Niimi A, Ohbayashi H, Sagara H, et al. Cough variant and cough-predominant asthma are major causes of persistent cough: a multicenter study in Japan[J]. J Asthma, 2013, 50(9): 932-937.

2 Frieri M. Asthma concepts in the new millennium:update in asthma pathophysiology[J]. Allergy Asthma Proc, 2005, 26(2): 83-88.

3 Sato S, Saito J, Soto Y, et al. Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough[J]. Respir Med, 2008, 102(10): 1452-1459.

4 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)[J]. 中华儿科杂志, 2008, 46(2): 104-107.

5 中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 [J]. 中华儿科杂志, 2008, 46(10): 745-753.

6 American Thoracic Society, Europen Respiratory Society. ATS/ERS recommendation for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171(8): 912-930.

7 中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组. 中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究 [J]. 中华儿科杂志, 2012, 50(2): 83-92.

8 Niimi A, Matsumoto H, Mishima M. Eosinophilic airway disorders associate with chronic cough[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2009, 22(2): 114-120.

9 Klaassen EM, Van De Kant KD, Jobsis Q, et al. Symptoms, but not a biomarker response to inhaled corticosteroids, predict asthma in preschool children with recurrent wheeze[J]. Mediators Inflamm, 2012: 162571.

10 Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(5): 602-615.

11 Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma[J]. N Engl J Med, 2005, 352(21): 2163-2173.

12 张永明, 林江涛, 苏楠, 等. 呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值[J]. 中华医学杂志, 2011, 91(18): 1254-1258.

13 刘传合. 正确认识呼出气一氧化氮对哮喘诊断与管理的临床价值[J]. 中华儿科杂志, 2011, 49(10): 755-756.

14 Charkin JM, Ansarin K, Silkoff PE, et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159(6): 1810-1813.

15 刘恩梅, 杨锡强. 小儿哮喘免疫学发病机制进展[J]. 实用儿科临床杂志, 2004, 19 (12): 1103-1104.

16 Paro-Heitor ML, Bussamra MH, Saraiva-Romanholo BM, et al. Exhaled nitric oxide for monitoring childhood asthma inflammation compared to sputum analysis, seruminterleukins and pulmonary function[J]. Pediatr Pulmonol, 2008, 43(2): 134-141.

17 Currie GP, Syme-Grant NJ, McFarlane LC, et al. Effects of low dose fluticasone/salmeterol combination on surrogate inflammatory markers in moderate persistent asthma[J]. Allergy, 2003, 58(7): 602-607.

18 Kunisaki KM, Rice KL, Janoff EN, et al. Exhaled nitric oxide for monitoring childhood asthma inflammation compared to sputum analysis, serum interleukins and pulmonary function[J]. Pediatr Pulmonol, 2008, 43(2): 134-141.

19 Petsky HL, Cates CJ, Lasserson TJ, et al. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils)[J]. Thorax, 2012, 67(3): 199-208.

20 Asilsoy S, Bayram E, Agin H, et al. Evaluation of chronic cough in children[J]. Chest, 2008, 134(6): 1122-1128.

(本文编辑：张大春)

李春华，龚先明，关向阳，等. 潮气呼出气一氧化氮检测在婴幼儿慢性咳嗽及喘息性疾病诊断中的临床意义[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(1)： 68-70.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.01.015

惠州市科技计划项目(20160803)

516000 惠州市第三人民医院儿科

李春华，Email: 13680760977@139.com

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2016-11-10)