外周血中性粒细胞/淋巴细胞值与脑血管病相关性研究进展

杨宇宏，张志珺,2

(1. 东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2. 东南大学附属中大医院 神经内科，江苏 南京 210009)

·综 述·

外周血中性粒细胞/淋巴细胞值与脑血管病相关性研究进展

杨宇宏1，张志珺1,2

(1. 东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2. 东南大学附属中大医院 神经内科，江苏 南京 210009)

炎症反应参与动脉粥样硬化发生和进展的全过程，与多种脑血管病密切相关。中性粒细胞和淋巴细胞是炎症反应的两大参与者，推动动脉粥样硬化进程。外周血中性粒细胞/淋巴细胞值整合中性粒细胞和淋巴细胞的信息，不仅可有效反映炎症反应强度，还证实与多种脑血管病(如脑梗死、脑出血、颅内动脉瘤等)的发生、严重程度及预后相关。该比值因其实用价值在临床中的应用具备一定潜能。

中性粒细胞/淋巴细胞值； 动脉粥样硬化； 缺血性卒中； 脑出血； 颅内动脉瘤； 综述

脑血管病是威胁人类健康的重要疾病之一，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是这类疾病的重要病理改变。AS已被认定是由脂质(尤其低密度脂蛋白)和白细胞所致的慢性炎症反应，多种白细胞亚型参与AS进展过程[1- 2]。中性粒细胞/淋巴细胞值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)整合白细胞的两种亚型，被认为是稳定有效的炎症标志物，可综合反映免疫炎症状态[3]。目前大量临床研究证实，NLR与AS和脑血管病(如脑梗死、脑出血、颅内动脉瘤等)的发生、严重程度及预后相关[4]。笔者就NLR的意义，NLR与AS的关系以及NLR与多种脑血管病相关性的最新研究进展进行阐述。

1 NLR意义

NLR可从临床上最常用的血液常规检验中获取。NLR是中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，整合了相反路径的炎症信息，被认为是反映全身炎症反应的有效指标，高NLR值提示较重的全身炎症反应。其原因：炎症反应增强可使白细胞亚群增多、激活，释放更多促炎因子促使中性粒细胞招募增多和凋亡减少[5]；淋巴细胞数目减少的机制普遍认为是机体内源性自我保护机制——交感神经兴奋释放过多儿茶酚胺类产物，下丘脑- 垂体- 肾上腺轴释放大量皮质激素，两者共同导致淋巴细胞凋亡增多[6]。目前NLR已证实可应用于预测多种炎症反应参与的疾病的预后，如多种癌症(非小细胞肺癌、肝癌等)、急性冠脉综合征、急性脑血管病、急性胰腺炎及社区获得性肺炎等。

2 中性粒细胞和淋巴细胞参与AS的机制

长久以来，中性粒细胞和淋巴细胞在AS中的作用被研究者忽略，随着上述两类细胞特异性标志物的发现，关于中性粒细胞和淋巴细胞参与AS作用机制的基础研究已逐渐开展。

2.1 中性粒细胞致AS机制

中性粒细胞致AS发生和发展的机制复杂，可能与以下几种途径相关。

2.1.1 损伤血管内皮细胞 血管内皮受损是AS的初始阶段，主要表现为舒张性下降，细胞表面黏附分子表达上调，通透性增加[7]。慢性高脂血症患者存在中性粒细胞激活[8]，释放的氧自由基和颗粒蛋白共同抑制血管舒张功能。中性粒细胞颗粒蛋白如天青杀素释放后可直接黏附于内皮细胞表面蛋白聚酶，诱导内皮细胞激活、收缩和通透性增加[9]。

2.1.2 促进单核细胞聚集 单核细胞/巨噬细胞在脂质斑块中聚集这一现象已被广泛认知。一项研究通过比较高脂食物喂养下中性粒细胞缺乏小鼠与免疫正常小鼠主动脉壁细胞类型的差异，证实中性粒细胞具备促单核细胞聚集特性[10]。虽然具体机制不清楚，但中性粒细胞颗粒蛋白的促单核细胞聚集作用可为解释之一。

2.1.3 激活巨噬细胞并产生泡沫细胞 巨噬细胞参与AS全过程，并在AS后期大量转变为吞噬能力增强的前炎症M1亚型。大量研究证实中性粒细胞的分泌产物在这一转变过程中至关重要，其中天青杀素和α- 抵御素可通过刺激氧自由基生成达到该作用。另一项研究证实，缺乏α- 抵御素可减少清道夫受体表达从而使氧化LDL清除减少，泡沫细胞形成增多[11]。α- 抵御素可与LDL形成稳定复合物并与内皮细胞和平滑肌细胞结合，局部血管壁形成脂质聚集[12]。

2.1.4 促进斑块易损性 易损性斑块易致脑血管不良事件，其特点为内皮细胞表面侵蚀、纤维帽变薄和脂质核增大。中性粒细胞颗粒蛋白包括髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、基质金属蛋白酶(MMP)- 2和MMP- 9，MPO可结合细胞外基质并产生次氯酸直接致内皮细胞凋亡，MMP- 2和MMP- 9可促使内皮细胞脱落。纤维帽的稳定性取决于MMP合成与降解的动态平衡，中性粒细胞通过促使MMP合成而破坏该平衡；MMP- 2可直接抑制平滑肌细胞聚集；MMP- 9则直接降解平滑肌细胞外基质[13]。脂质核来源于未被巨噬细胞清除的凋亡细胞，目前研究证实中性粒细胞是除巨噬细胞和平滑肌细胞外的另一大脂质核凋亡细胞来源。

2.2 淋巴细胞参与AS

粥样斑块中主要组织相容性复合体- Ⅱ和人类白细胞DR抗原的广泛表达是T淋巴细胞参与的适应性免疫应答与AS具备相关性的证据之一[14]。不同T细胞亚型具备不同调节斑块形成的特性：Th1细胞主要通过分泌IFN- γ参与促斑块形成前反应；Th2细胞作用仍有争议，但大多数研究认为其具备抗AS功能，该功能通过抑制Th1细胞或促进B细胞分泌抗体所得；Th17细胞在AS中的作用尚无定论；Treg细胞介导的免疫耐受可抑制AS进程[15]。

B淋巴细胞也参与粥样斑块形成。不同类型B细胞在斑块形成中作用不同：B- 1细胞通过分泌针对氧化LDL的免疫球蛋白(immunglobin，Ig)- M拮抗斑块形成；B- 2细胞通过激活Th1细胞放大免疫炎症反应而起到促进斑块形成的作用[15]。

3 NLR与AS的临床研究

目前已有多项临床研究证实NLR与AS相关。臂踝脉搏速度及冠状动脉钙化积分可反映AS的严重程度，Park等[16]通过分析849位成人体检结果证实高NLR组中臂踝脉搏速度及冠状动脉钙化积分均较高，提示高NLR值者AS程度更重。冠状动脉和颈动脉粥样硬化可在一定程度上反映全身AS的程度，且可导致心脑血管事件。目前多项研究已证实NLR可预测冠状动脉粥样硬化的发生，该值与冠状动脉粥样硬化的严重程度及范围呈正相关，且该值越高提示预后越差。多项临床研究也证实了NLR与颈动脉粥样硬化程度的正相关关系。Hyun等[17]通过一项录入252例脑梗死患者的回顾性临床研究，采用多元线性回归方法发现男性患者中NLR与颈动脉内- 中膜厚度呈正相关，提示NLR可间接反映脑梗死患者颈动脉粥样硬化程度。姜红等[18]通过对129例全脑血管造影确诊的颅外颈动脉狭窄患者与正常人群对比，发现NLR是颅外颈动脉狭窄的独立危险因素，证实NLR在识别颈动脉狭窄中的作用。AS可导致周围动脉闭塞性疾病及严重肢体缺血，Gary等[19]通过对2 121例周围动脉闭塞性疾病患者的回顾性研究证实NLR值(NLR>3.95)是严重肢体缺血的独立危险因素，从而证实NLR与AS严重程度正相关。此外，NLR值已证实与多种AS危险因素相关，如高脂血症、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、肥胖等[4]。

4 NLR与脑血管病

4.1 NLR与缺血性卒中

4.1.1 NLR与缺血性卒中发生的关系 目前研究仅发现NLR与心房颤动所致脑梗死的发生相关，而NLR与AS血栓形成性脑梗死的相关性由于前瞻性研究的缺乏而尚无肯定证据。Ertas等[20]通过对126例房颤患者进行有脑梗死组和无脑梗死组间的NLR对比，首次提出NLR可为房颤患者发生脑梗死的预测因素。另一项录入32 912例无脑梗死病史的房颤患者的大型队列研究,通过1年的随访发现共981例患者发生缺血性卒中，通过收集这些患者首次缺血性卒中发生时的NLR，并按照NLR水平分为四分位数组，发现NLR水平较高者发生缺血性卒中概率更高，提示高水平NLR与房颤患者缺血性脑卒中的高发生率相关[21]。由于颈动脉狭窄可致缺血性卒中事件，NLR与颈动脉狭窄的相关性研究的肯定结果也提示NLR与缺血性卒中可能相关。一项样本量为254例的临床研究通过将颈总动脉狭窄(狭窄度50%～70%)患者分为无症状和有症状组，发现有症状组NLR更高，且NLR>2.6为无症状颈总动脉狭窄患者(狭窄度50%～70%)出现临床症状的独立预测因素[22]。由于上述研究对象多为急性缺血性卒中患者，不能排除急性期多种因素对NLR的影响。因此，NLR与缺血性卒中发生的相关性需要进一步研究。

4.1.2 NLR与缺血性卒中病情严重程度的关系 目前关于NLR与缺血性卒中病情严重程度的研究较少。NIHSS评分及GCS评分常用于临床上评估脑梗死病情严重程度，Tokgoz等[23- 24]通过分别回顾性搜集255例和151例24 h内入院的急性脑梗死患者，通过COX回归分析两项研究结果均证实基线NLR与NIHSS评分及GCS评分呈正相关。此外Tokgoz等[24- 25]分别通过将151例和113例脑梗死患者按梗死面积分为大面积脑梗死组、中等面积脑梗死组和小面积脑梗死组，发现大面积脑梗死组与中等面积脑梗死组及小面积脑梗死组相比，NLR水平最高，且差异具有统计学意义，证实NLR对大面积脑梗死具有一定预测价值。另一项临床研究显示NLR与脑梗死患者住院时间和花费呈正相关[26]，由于疾病严重程度与住院时间和花费可能正相关，进一步从侧面提示NLR与脑梗死病情严重程度可能相关。由于目前此类研究较少，将NLR与脑梗死面积、脑梗死部位以及NIHSS评分相结合，可能更有助于判断脑梗死病情严重程度。

4.1.3 NLR与缺血性卒中预后的关系 Tokgoz等[23]于2013年首次提出NLR可作为缺血性脑卒中短期预后的预测指标，该项回顾性研究共录入255例24 h内入院的急性脑梗死患者，随访60 d后发现死亡患者基线NLR较存活患者高(P=0.001)，提示基线NLR与脑梗死60 d内死亡率呈正相关，NLR>5可预测脑梗死短期内高死亡率(敏感度为83.1%，特异度为62%)。随后另一项录入120例脑梗死和短暂性脑缺血发作患者的临床研究肯定了Tokgoz等的结论，但确认NLR的最佳诊断截值为4.1(敏感度为66.7%，特异度为74.1%)[27]。Brooks等[28]的一项回顾性研究录入116例接受血管内治疗的缺血性脑卒中患者，发现入院后NLR水平与90 d后改良Rankin(mRS)评分正相关(P=0.02)，且NLR≥5.9可作为预测血管内治疗后的缺血性脑卒中患者不良预后(mRS评分为4- 6分)及死亡的最佳截值。近期发表在Neurology上的对846例缺血性脑卒中静脉溶栓患者进行的一项队列研究证实，NLR和中性粒细胞计数是缺血性脑卒中患者溶栓后3个月内脑出血、死亡、预后佳(mRS评分<2分)和预后良好(mRS评分<3分)的独立预测因素，其中NLR≥4.80可作为预测溶栓后脑出血的最佳截值，NLR≥4.80的患者较NLR<4.80的患者脑出血并发症的发生率增加3.71倍[29]。因此，高水平NLR可能预示着较差的缺血性卒中预后。

上述研究均表明NLR可预测缺血性卒中的预后，推测可能机制：(1)中性粒细胞是最先到达缺血组织的炎症细胞，激活后可产生包括弹力蛋白酶和MPO在内的多种蛋白水解酶，促进组织降解；(2)中性粒细胞数目可能反映缺血性卒中发生后脑组织炎症反应的严重程度，其数目越高可能预示血管再通的可能性越低，微循环再灌注机制受损越严重；(3)中性粒细胞激活后产生的MMP- 9已证实是脑梗死溶栓后脑出血并发症的独立预测因素，因此中性粒细胞数目越高提示MMP- 9水平可能越高，由此预示缺血性卒中预后不良[30]。

4.2 NLR与脑出血

目前关于NLR与脑出血相关性的临床研究尚少，主要围绕NLR与脑出血预后的相关性。Wang等[31]通过对224例脑出血患者比较30 d内存活与死亡患者间NLR的差异，发现其具有统计学意义，首次提出NLR可预测脑出血患者预后。另一项发表于Stroke的临床研究再次证实NLR可作为脑出血3个月内预后的预测指标，该项研究共录入177例脑出血患者，发现不良预后(死亡及残疾)组与良好预后组间NLR差异具有统计学意义，且NLR预测脑出血不良预后的最佳截值为4.58[32]。这一结果亟需更多大样本前瞻性临床研究的证实。目前推测NLR与脑出血预后具备相关性的原因为炎症反应促进血肿周围水肿带形成，水肿严重而致预后欠佳。

4.3 NLR与颅内动脉瘤

动脉瘤为动脉壁薄弱点局限性异常扩大而形成的瘤状膨出，AS和炎症反应均参与动脉瘤的形成、发展和破裂过程。目前基础研究证实中性粒细胞与淋巴细胞在颅内动脉瘤形成与破裂过程中至关重要，尤其是中性粒细胞产生的MPO和MMP- 9可促使细胞外基质重塑降解，内弹力膜破坏，由此促进动脉瘤形成与破裂。目前多项临床研究证实NLR可预测腹主动脉瘤的预后，但关于NLR与颅内动脉瘤的相关性研究尚少。一项样本量为220例的回顾性研究通过对比未破裂动脉瘤组和破裂动脉瘤组间NLR的差异，证实外周血NLR可能与颅内动脉瘤破裂相关，且NLR与Hunt- Hess分级呈正相关[33]。Lee等[34]也认为NLR可预测破裂颅内动脉瘤的预后。目前,NLR与颅内动脉瘤的相关性还需要更多大样本临床研究证实。

5 总结与展望

NLR可从血液常规检查中获取，相较于其他炎症标志物具有简单易测、经济易得的优势，可以作为各种脑血管病患者的危险分层及预测预后的参考指标，因此具有一定的临床应用价值。此外，NLR与其他炎症标志物比较，其优势在于更少受各种生理状况的影响，这可提高其作为危险分层指标的准确性。尽管NLR与各种脑血管病之间的相关性已得到越来越多临床研究肯定，但NLR与脑血管病发生、严重程度及预后间相关性仍然亟需更多大样本多中心前瞻性临床研究的证实，此外，中性粒细胞和淋巴细胞在各种脑血管病发生、发展过程中的作用机制还有待大量基础研究的探索。NLR的临床应用另一阻碍在于其用于脑血管病危险分级和预测预后的分界值未达统一，这是NLR未来临床应用亟需解决的一大难题。

最后，NLR对于评估脑血管病的临床价值值得肯定，其作为一项经济、实效、易得的评估指标在临床中的应用具备一定潜能。

[1] SWIRSKI F K,NAHRENDORF M.Leukocyte behavior in atherosclerosis,myocardial infarction,and heart failure[J].Science,2013,339(6116):161- 166.

[2] 郭国锋.白细胞介素- 17与动脉粥样硬化的研究进展[J].现代医学,2016,35(9):1322- 1326.

[3] BALTA S,DEMIRKOL S,UNLU M,et al.Neutrophil to lymphocyte ratio may be predict of mortality in all conditions[J].Br J Cancer,2013,109(12):3125- 3126.

[4] BALTA S,CELIK T,MIKHAILIDIS D P,et al.The relation between atherosclerosis and the neutrophil- lymphocyte ratio[J].Clin Appl Thromb Hemost,2016,22(5):405- 411.

[5] ZAHOREC R.Ratio of neutrophil to lymphocyte counts- - rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill[J].Bratisl Lek Listy,2001,102(1):5- 14.

[6] BRAIT V H,ARUMUGAM T V,DRUMMOND G R,et al.Importance of T lymphocytes in brain injury,immunodeficiency,and recovery after cerebral ischemia[J].J Cereb Blood Flow Metab,2012,32(4):598- 611.

[7] ENDEMANN D H,SCHIFFRIN E L.Endothelial dysfunction[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(8):1983- 1992.

[8] ALIPOUR A,van OOSTROM A J,IZRAELJAN A,et al.Leukocyte activation by triglyceride- rich lipoproteins[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28(4):792- 797.

[9] GAUTAM N,OLOFSSON A M,HERWALD H,et al.Heparin- binding protein (HBP/CAP37):a missing link in neutrophil- evoked alteration of vascular permeability[J].Nat Med,2001,7(10):1123- 1127.

[10] SOEHNLEIN O,LINDBOM L,WEBER C.Mechanisms underlying neutrophil- mediated monocyte recruitment[J].Blood,2009,114(21):4613- 4623.

[11] GOMBART A F,KRUG U,O’KELLY J,et al.Aberrant expression of neutrophil and macrophage- related genes in a murine model for human neutrophil- specific granule deficiency[J].J Leukoc Biol,2005,78(5):1153- 1165.

[12] BDEIR K,CANE W,CANZIANI G,et al.Defensin promotes the binding of lipoprotein(a) to vascular matrix[J].Blood,1999,94(6):2007- 2019.

[13] TESTER A M,COX J H,CONNER A R,et al.LPS responsiveness and neutrophil chemotaxisinvivorequire PMN MMP- 8 activity[J].PLoS One,2007,2(3):e312.

[14] JONASSON L,HOLM J,SKALLI O,et al.Expression of class Ⅱ transplantation antigen on vascular smooth muscle cells in human atherosclerosis[J].J Clin Invest,1985,76(1):125- 131.

[15] AIT- OUFELLA H,SAGE A P,MALLAT Z,et al.Adaptive (T and B cells) immunity and control by dendritic cells in atherosclerosis[J].Circ Res,2014,114(10):1640- 1660.

[16] PARK B J,SHIM J Y,LEE H R,et al.Relationship of Neutrophil- lymphocyte ratio with arterial stiffness and coronary calcium score[J].Clin Chim Acta,2011,412(11- 12):925- 929.

[17] HYUN S,KWON S,CHO S,et al.Can the neutrophil- to- lymphocyte ratio appropriately predict carotid artery stenosis in patients with ischemic stroke? A retrospective study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(11):2646- 2651.

[18] 姜红,吴舰,魏光如,等.中性粒细胞/淋巴细胞比值与颅外颈动脉狭窄的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2016,18(1):55- 58.

[19] GARY T,PICHLER M,BELAJ K,et al.Neutrophil- to- lymphocyte ratio and its association with critical limb ischemia in PAOD patients[J].PLoS One,2013,8(2):e56754.

[20] ERTAS G,SONMEZ O,TURFAN M,et al.Neutrophil/lymphocyte ratio is associated with thromboembolic stroke in patients with non- valvular atrial fibrillation[J].J Neurol Sci,2013,324(1- 2):49- 52.

[21] SALIBA W,BARNETT- GRINESS O,ELIAS M,et al.Neutrophil to lymphocyte ratio and risk of a first episode of stroke in patients with atrial fibrillation:a cohort study[J].J Thromb Haemost,2015,13(11):1971- 1979.

[22] KOKLU E,YUKSEL I O,ARSLAN S,et al.Is elevated neutrophil- to- lymphocyte ratio a predictor of stroke in patients with intermediate carotid artery stenosis?[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(3):578- 584.

[23] TOKGOZ S,KAYRAK M,AKPINAR Z,et al.Neutrophil lymphocyte ratio as a predictor of stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(7):1169- 1174.

[24] TOKGOZ S,KESKIN S,KAYRAK M,et al.Is neutrophil/lymphocyte ratio predict to short- term mortality in acute cerebral infarct independently from infarct volume?[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(8):2163- 2168.

[25] 姜红,黄文凤,陈玉珍,等.早期中性粒细胞与淋巴细胞比值对急性脑梗死面积的预测价值[J].中华老年心脑血管病杂志,2015,17(8):847- 850.

[26] ZHAO L,DAI Q,CHEN X,et al.Neutrophil- to- lymphocyte ratio predicts length of stay and acute hospital cost in patients with acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(4):739- 744.

[27] CELIKBILEK A,ISMAILOGULLARI S,ZARARSIZ G.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts poor prognosis in ischemic cerebrovascular disease[J].J Clin Lab Anal,2014,28(1):27- 31.

[28] BROOKS S D,SPEARS C,CUMMINGS C,et al.Admission neutrophil- lymphocyte ratio predicts 90 day outcome after endovascular stroke therapy[J].J Neurointerv Surg,2014,6(8):578- 583.

[29] MAESTRINI I,STRBIAN D,GAUTIER S,et al.Higher neutrophil counts before thrombolysis for cerebral ischemia predict worse outcomes[J].Neurology,2015,85(16):1408- 1416.

[30] ROEVER L,LEVINE S.Cerebral hemorrhage following thrombolytic therapy for stroke:are neutrophils really neutral? [J].Neurology,2015,85(16):1360- 1361.

[31] WANG F,HU S,DING Y,et al.Neutrophil- to- lymphocyte ratio and 30- day mortality in patients with acute intracerebral hemorrhage[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(1):182- 187.

[32] LATTANZI S,CAGNETTI C,PROVINCIALI L,et al.Neutrophil- to- lymphocyte ratio predicts the outcome of acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2016,47(6):1654- 1657.

[33] 杜君,王永红,李永强.颅内动脉瘤患者中性粒细胞与淋巴细胞比值和Hunt- Hess分级的相关性分析[J].重庆医科大学学报,2016,41(1):61- 64.

[34] LEE K O,LEE K Y,KIM J H.Neutrophil/lymphocyte ratio in cerebral aneurysm[J].Cerebrovasc Dis,2015,39(2):307.

(本文编辑：周兰波)

2016- 08- 02

2016- 12- 05

杨宇宏(1993-)，女，江西南昌人，在读硕士研究生。E- mail:seuyyh@163.com

张志珺 E- mail:janemengzhang@vip.163.com

杨宇宏，张志珺.外周血中性粒细胞/淋巴细胞值与脑血管病相关性研究进展[J].东南大学学报：医学版，2017,36(2):301- 305.

R743

A

1671- 6264(2017)02- 0301- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.035