膝关节骨性关节炎的非手术治疗进展

杨山辉，陶树青

(哈尔滨医科大学附属第二医院 骨二科，黑龙江 哈尔滨 150000)

膝关节骨性关节炎的非手术治疗进展

杨山辉，陶树青

(哈尔滨医科大学附属第二医院 骨二科，黑龙江 哈尔滨 150000)

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种临床常见的慢性关节疾病，对患者的正常工作和生活会产生严重的不良影响。KOA主要由关节软骨、软骨下骨质及滑膜的损伤引起。临床上治疗该病的方法较多，主要包括保守治疗和手术治疗，其效果不一。本文作者对膝骨性关节炎的诊断、非手术治疗方法等进行综述。

膝关节骨性关节炎； 物理疗法； 药物治疗； 细胞因子； 基因调控； 自身组织分离干细胞； 综述

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是临床常见的膝关节慢性退行性病变，主要由关节软骨损伤、软骨下骨质病变和滑膜的损伤引起，是生物学因素和力学因素共同作用的结果。据流行病学调查，60岁以上人群中KOA的发病率为23%[1]。随我国步入老龄化，KOA发病率呈逐渐上升态势。KOA严重影响了老年人群的工作和生活，增加了医疗成本和社会负担。因此，探究有效治疗KOA的临床疗法更加具有现实意义。

1 KOA的诊断

KOA常表现为膝关节反复疼痛，尤其是在上下楼梯、做蹲起动作时为著；关节内摩擦音、晨僵、关节肿胀、关节积液、关节面骨质增生；随病程进展会出现膝关节活动受限、肌肉萎缩以及关节畸形。当出现以上症状时，常可怀疑KOA的发生。X线检查及CT检查显示膝关节间隙变窄、关节边缘骨赘形成，有些病例会出现关节腔积液，是目前KOA的影像学诊断标准。MRI表现为软骨表面粗糙，软骨缺损，呈现锯齿样改变，软骨下骨质内片状高信号，骨质水肿改变[1- 2]。

2 KOA的治疗

临床上KOA的非手术治疗方法多种多样，有理疗、药物治疗、局部疗法，以及细胞因子治疗、基因治疗和干细胞疗法等新兴治疗策略。

2.1 物理疗法

热敷、水疗、针灸、电磁疗、超短波治疗等措施可以促进膝关节血液循环，改善关节血供，可以减轻炎症反应，减少关节腔积液，同时也可减轻部分疼痛。适量的运动和康复锻炼也可促进滑膜分泌关节液，减轻关节面的摩擦，达到改善血液循环的作用，减少炎症因子的聚集。同时，增加肌肉血液循环，改善营养状况，防止肌肉萎缩。体育锻炼能够刺激脑垂体和下丘脑释放β- 内啡肽。内啡肽是一类内源性的具有类似吗啡作用肽类物质，而β- 内啡肽的作用是吗啡5～10倍，故能明显减轻关节疼痛[3- 4]。适量的运动还可以达到减重的效果，从而减少关节软骨面的受力，延缓和减少软骨下骨的塌陷和变形，达到延缓KOA的发展。

2.2 药物治疗

2.2.1 缓解症状药物 (1) 非甾体类抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等是最常用的一线抗骨关节炎药物，可通过与环氧合酶(Cox)结合减少前列腺素的生成，从而减少了炎症因子的产生。同时NSAIDs还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。通过以上作用，NSAIDs类药物减轻了KOA患者炎症反应和疼痛程度，常作为暂时缓解症状药物出现,但NSAIDs类药物存在胃肠道、中枢神经系统、肾脏不良反应，加重关节损伤。新一代的凯纷、塞来昔布等NSAIDs通过选择性抑制Cox- 2，使不良反应发生率大大降低。经研究，塞来昔布能够增加软骨基质蛋白多糖的含量，对软骨有一定的修复作用，从而延缓软骨退变的病程[5]。但大量的回顾性研究认为两者在治疗骨关节炎疼痛的效果没有明显的区别，选择性NSAIDs药物还可增加心血管疾病风险[6]。双氯芬酸钠贴是最常用的体表用NSAIDs，可避免口服并发症，同时效能是口服药物的50～100倍，更有效缓解关节疼痛。(2) 辣椒素是一种天然化合物，其有效成分辣椒碱可有效激动伤害感受器辣椒素受体1(TRPV1)，用于治疗神经性疼痛[7]。Laslett等[8]对骨关节炎患者局部应用辣椒碱，疗程持续4～12周，能够有效缓解关节疼痛达12周，说明辣椒素对治疗骨关节炎疼痛有效。(3) 5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)可抑制中枢上行激动系统，起到中枢镇痛效果。2013年Micca等[9]的随机安慰剂对照试验中发现，度洛西汀(SNRIs)能够明显减轻疼痛，且对药物耐受性良好。

2.2.2 延缓关节炎病程药物 (1) 代表药物有硫酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、基质金属蛋白酶抑制药、双醋瑞因、双磷酸盐及四环素类抗生素等。此类药物可抑制胶原酶和磷脂酶A活性，降低基质金属蛋白酶的合成，减少NO的产生。从而抑制软骨细胞的凋亡和软骨基质的降解，促进软骨修复、关节液生成和关节正常功能的发挥[10]。2016年Hochberg等[11]的双盲试验通过硫酸葡萄糖胺和硫酸软骨素联合应用与塞来昔布单独应用疗效的比较发现，硫酸葡萄糖胺和硫酸软骨素联合应用对KOA疼痛和关节功能有较显著的改善，改善程度与塞来昔布相当。(2) 超氧化物歧化酶、维生素C、维生素E、β- 胡萝卜素等具有抗氧化特性，能够消除机体代谢产生的具有毒性作用的活性氧自由基，从而减轻透明质酸、蛋白多糖和胶原的破坏，保护关节软骨的功能，减缓骨关节炎的发生发展。

2.2.3 中药治疗 中医学将KOA归类于骨痹,肾主骨、肝藏血，结合本病的临床表现，治疗上以舒筋活络、补益肝肾为治疗方法。夏琴等[12]通过临床观察发现，三七断骨巴布膏治疗本病能有效缓解KOA临床症状，改善患者膝关节功能，同时还具有使用方便、不良反应少、患者依从性好的优点。

2.3 关节腔内注射治疗

关节腔内注射是常见的外用药物使用方式，KOA的关节腔内注射治疗药物主要包括透明质酸钠(sodium hyaluronate，SH)、糖皮质激素、利多卡因、自体富血小板血浆(platelet- rich plasma，PRP)、臭氧(O3)及高渗葡萄糖等:(1) 透明质酸钠又称玻璃酸钠，是关节液和软骨基质的主要成分，为一种生理性的关节腔滑液，具有减缓关节蜕变、减轻疼痛、改善关节功能的作用。关节腔内注射SH可增加关节液的黏弹性，润滑关节间隙，减轻关节面的摩擦，减缓关节蜕变，减轻疼痛状况。同时SH可与蛋白多糖形成聚合物，在软骨出现裂隙时可以减少蛋白多糖的渗出，抑制软骨基质丢失，减缓关节蜕变[7- 8]。(2) 糖皮质激素主要通过其抗炎症作用发挥作用。关节腔内注射糖皮质激素可以减轻滑膜炎症，减轻关节内关节积液，减缓组织增生状况，消除肿胀，从而减轻疼痛，促进功能恢复。但其同时存在干扰关节内部正常生理过程如蛋白质合成、软骨基质的生成，同时增加关节周围循环血液的黏滞度减少关节营养供应等问题，所以临床上不建议短期多次使用[4,13]。(3) 自体富血小板血浆含有丰富的血小板，而血小板中含有大量的生长因子，如血小板衍生生长因子、转化生长因子- β、类胰岛素生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子等。这些生长因子在滑膜、软骨基质的修复过程中发挥了重要的作用。富集生长因子的PRP关节腔内注射可以显著地调节关节腔内各种生长因子的浓度，促进软骨细胞的增殖和透明质酸的合成[14]。Chen等[15]的病例报告中采用膝关节内注射PRP，在后续随访过程中采用X线摄影方式来判断效果，结果发现关节软骨确实重建，关节炎的状况也显著改善。(4) O3属于一种高氧化、不稳定的分子，其氧饱和作用极强，注入关节部位后会快速分解为氧气，提升关节部位的氧气浓度。研究表明臭氧不仅有抗感染的作用，还有改善血流动力学和抗炎症的功能。2015年Hashemi等[16]的随机对照试验显示,关节腔内臭氧注射可显著减轻疼痛状况，改善关节功能，并且效果与高渗葡萄糖增生疗法没有明显差别。(5) 高渗葡萄糖增生疗法是关节腔内注射高渗糖，促使局部CD43+、ED1+白细胞及ED2+巨噬细胞升高，注射局部呈现胶原束增厚、细胞增生。增加膝关节周围韧带厚度，提高韧带及肌腱强度，控制由于韧带松弛引发KOA的进展从而缓解疼痛并改善膝关节的运动功能。同时，高渗糖还可通过减轻局部水肿、促进局部纤维愈合来改善关节粘连状况，减轻关节僵硬。叶冬梅等[17]认为高渗糖增生疗法可有效缓解KOA引起的疼痛，改善膝关节活动能力。

2.4 新兴疗法

2.4.1 细胞因子和基因调控 正常机体生理状态下，滑膜、软骨细胞、基质及软骨下骨质的正常功能的发挥和结构的完整依靠组织分解和合成的动态平衡。细胞因子就是通过调控此过程来发挥作用的。分解性细胞因子包括白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)；合成性细胞因子包括转化生长因子(TGF)、胰岛素生长因子(IGF)、骨形态发生蛋白(BMP)等。通过关节腔内注射细胞因子调节药物可调控关节内细胞因子浓度，增加合成，抑制分解，促进软骨和滑膜修复。事实上，PRP本质上就是通过关节腔内补充细胞因子来发挥关节修复作用的。miRNA可通过调控转录因子、细胞因子、生长因子、促凋亡抗凋亡基因表达，来调控细胞的增殖与凋亡。Tian等[18]利用oxLDL处理转染miRNA476b类似物，发现miRNA476b通过脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)显著减少IL- 6、IL- 1β、TNF- α等的分泌。Chen等[19]发现,缓激肽B2受体基因((BDKRB2)+9/- 9)可通过调节Toll样受体- 2(TLR- 2)的表达来调节促炎因子的活性，进而影响关节炎的发展进程。通过调控基因的表达，调控细胞因子的活性，减缓关节炎发生发展过程是KOA治疗的一个崭新的思路。相比其他疗法，基因调控极具优越性，但还需要更进一步的探索研究。

2.4.2 自身组织分离干细胞治疗 自体骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)是人体内具有多分化功能干细胞，在体内外特定诱导条件下可转化为软骨细胞，修复骨关节软骨。目前的动物实验和临床试验都证明间充质干细胞治疗安全有效，是早期关节炎理想的治疗方法[2]。2016年Mehrabani等[20]报道，BMSC治疗后MRI呈现关节炎损伤减轻，视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)和膝关节的功能状况都有明显的改善。Lamo- Espinosa等[21]通过多通道随机对照研究发现,VAS、关节炎指数等指标呈现剂量依赖性，MRI结果显示只有高剂量组有明显的关节损伤减轻。Pak等[22]使用自身脂肪组织分离干细胞、细胞外基质、透明质酸、PRP混合膝关节注射，同样取得了不错的效果。

3 总 结

KOA的临床治疗中，我们应该综合多种因素，针对个体选择合适的治疗方案。随着对KOA研究的进一步深入，自体干细胞疗法、细胞因子治疗以及基因调控等新疗法的进一步成熟，我们要相信，未来会有更加安全有效的治疗方案出现。

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2016- 10- 19

2017- 05- 02

杨山辉(1990-)，男，河北秦皇岛人，在读硕士研究生。E- mail:1285445033@qq.com

陶树青 E- mail:taoshuqing@yahoo.com.cn

杨山辉,陶树青.膝关节骨性关节炎的非手术治疗进展[J].东南大学学报：医学版，2017，36(4)：677- 680.

R684.3

A

1671- 6264(2017)04- 0677- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.038