中等强度有氧运动改善阿尔茨海默病患者认知功能的研究

刘银，王彤，朱奕，王蔚，殷梦媚，张婉蓉，张桐毓，吴婷

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是由于大脑皮层、海马中的神经元形成淀粉样变性，导致的神经退行性疾病，临床上以进行性记忆、认知障碍及行为异常为特征[1]。随着我国老龄化进程，AD逐渐成为我国最常见的神经退行性疾病。由于患者运动能力保留，而认知功能、社会功能逐渐退化，因此对该类患者的看顾已经成为一个重要的社会负担。目前AD的治疗仍主要以药物治疗为主，目前临床上主要应用的胆碱酯酶抑制剂及N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(N-Methyl-D-Aspartic Receptor Antagonists, NMDA-RA)，能在一定程度上暂时缓解痴呆症状，但尚无法阻止AD的进展，且药物价格昂贵、不良反应较多。许多针对AD病理机制的药物，如抑制“Aβ”形成和沉积的药物、tau蛋白磷酸酶抑制剂、免疫治疗药物、胰岛素治疗等多种相关治疗手段均在研究之中，或缺少大样本随机对照证据，未能真正应用于临床[2-3]。由于药物治疗AD效果不明显，研究者开始关注AD患者综合治疗方案，目前各国的指南均指出：“多元化、全程管理的AD治疗途径”能够在一定程度上改善患者症状，提高生活质量[4]。综合治疗手段包括认知功能训练、音乐疗法、运动锻炼等。有研究表明，有氧训练能够有效改善包括精神分裂症、轻度认知障碍患者的认知功能[5-6]。本研究拟探索有氧训练这一非药物干预方式对AD患者的干预作用，为AD患者提供一种行之有效的综合治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年9月～2015年9月在南京医科大学第一附属医院门诊就诊及住院的AD患者48例。纳入标准如下：年龄在50～80岁；所有患者完善头颅MRI检查，由两位神经内科医生进行临床评估；简易神经状态量表(Mini Mentalstateexamination，MMSE)评分<25分；受试者能够配合该项研究，能够独立或在家属协助下完成训练项目，能够配合随访；受试者及家属签署知情同意书；受试者入组前6个月内未调整过药物种类或剂量，受试者病情处于稳定状态。入组后，仍保持原用药方案，直到随访结束。排除标准：其他各种原因所致的认知功能障碍；根据改良的Hachinski缺血量表评分>4分；据精神疾病诊断和统计手册-IV标准诊断为精神障碍(抑郁症、精神分裂症等)；严重的基础疾病，如严重心肺、肝肾脏器功能不全；或合并疾病状态，无法完成或耐受有氧训练者；严重低血压或高血压，血压<90/60mmHg，>160/90mmHg，或入组前两周收缩压或舒张压波动>30mmHg。符合入排标准的AD病患者被随机分为2组各24例，①运动组：男10例，女14例；年龄(70.9±9.2)岁；病程(3.2±2.1)年。②对照组：男11例，女13例；年龄(70.3±7.7)岁；病程(3.1±2.3)年。2组一般资料比较差异无统计学意义。

1.2 方法 运动组接受3个月的有氧运动训练。每次训练均在南京医科大学第一附属医院康复科集中进行，且训练过程均有康复科治疗师进行指导和监督。最大心率使用年龄公式计算，最大心率=(220-年龄)×(60-80)%。运动强度设定为中等强度，即为最大心率的70%；有氧训练方式为南京医科大学第一附属医院康复科编排的有氧运动操,每次训练40min(包括热身运动，靶强度运动，整理运动)，具体内容为热身运动5min：踏步呼吸、头部运动、体侧运动、体转运动；靶强度运动30min：屈膝运动、踮脚运动、出拳运动、绕肩拍腿、踢腿运动、方步运动、划桨运动；整理运动5min：肩部运动、踏步呼吸、慢踏步。运动中的心率由心率表监测，以确保运动强度达到中等强度，且训练过程由治疗师监督受试者的依从性、运动量。运动组受试者于康复科集中训练，每周训练3次，为期3个月。对照组则仅要求受试者完成日常活动，如散步等，不接受有氧训练。

1.3 评定标准 ①认知量表评估：包括a.简易精神状态量表(Minimum Mental State Examination，MMSE)评分标准：文盲≤17分，小学≤20分，初中以上≤24分为痴呆[7]；b.AD病认知功能评估量表(Alzheimer' s Disease Assessment Scale-cognition，ADAS-cog)：总分70分，分数越高则认知障碍越严重[8]；c.韦氏记忆量表：逻辑记忆量表，韦氏数字广度量表，数字符号量表(评价患者注意力和记忆能力[9])；d.连线A、B量表：连线A主要测试患者“视空间能力”和“书写运动速度”；连线B主要测试患者“处理速度”和“认知灵活度”，记录完成测试所耗时间(s)，耗时越长成绩越差[10]。 ②神经精神症状评估：采用老年抑郁量表进行评估，分数越高症状越重[11]。③生活质量评估：采用AD病生活质量量表(Quality of Life in Alzheimer's Disease，Qol-AD)、社会功能量表(Functional Activities Questionnaire, FAQ)进行评估。④平衡功能测定采用Berg平衡量表进行评估[12]。

2 结果

治疗3个月及随访3个月后，运动组患者MMSE评分、韦氏记忆广度和韦氏数字记忆评分及符号数字评分均较治疗前及对照组明显提高(均P<0.05)，ADAS-cog、数字连线A及数字连线B评分均较治疗前及对照组明显降低(均P<0.05)；对照组治疗3个月后仅MMSE评分较治疗前有所提高(P<0.05)，随访3个月后，韦氏逻辑记忆量表评分较治疗前有显著降低(P<0.05 )。见表1。

组别项目治疗前治疗3个月随访3个月运动组MMSE(分)22．83±2．6624．38±3．19ab24．13±3．01ab(n=24)ADAS⁃cog(分)13．46±5．5212．83±5．31ab12．75±6．48ab韦氏记忆量表 韦氏逻辑记忆(分)9．21±5．1410．08±4．26ab11．00±5．95ab 韦氏数字广度(分)16．13±2．0917．04±2．11ab17．33±2．18ab 数字、符号(分)25．70±9．2226．71±9．53ab27．63±9．47ab连线A(s)95．83±33．6487．46±37．06ab86．05±35．34ab连线B(s)259．88±95．74255．17±97．47ab252．59±98．57ab对照组MMSE(分)22．63±1．9123．29±1．99a22．46±2．21(n=24)ADAS⁃cog(分)13．83±4．5113．04±5．0113．25±4．57韦氏记忆量表 韦氏逻辑记忆(分)9．29±4．098．33±5．056．96±5．05a 韦氏数字广度(分)16．50±3．3817．00±2．6416．75±2．85 数字、符号(分)26．96±8．6526．29±8．5126．67±9．83连线A(s)85．50±25．7887．71±24．4387．29±32．79连线B(s)252．42±80．49252．64±93．69257．58±90．07

与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

治疗3个月后，2组老年抑郁量表评分治疗前后及组间比较均差异无统计学意义，随访3个月时，运动组老年抑郁量表评分较治疗前、治疗3个月时及对照组均明显下降(均P<0.01)；对照组老年抑郁量表评分治疗前后各时间点比较差异均无统计学意义。治疗3个月及随访3个月后，2组患者生活质量、社会功能及Berg平衡量表评分治疗前后及组间比较差异均无统计学意义。见表2。

表2 2组神经精神状态、生活质量及平衡评分治疗前后各时间点比较 分，

与治疗前及治疗3个月后比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

3 讨论

AD是导致认知功能下降的重要原因。目前AD症的治疗，仍主要以药物为主。近年来，国内外研究表明，基于药物治疗基础上的有氧训练手段，如步行锻炼、脚踏车运动、有氧训练操、跳舞毯肢体训练等，均可以改善患者的认知功能评分，减轻照顾者的压力，且依从性好，具有较高的可行性[13]。鉴于有氧训练在改善AD患者的认知功能上的潜在作用，很多研究建议将它作为AD的一种治疗性干预方式[14]。短期有氧训练3个月可改善AD患者MMSE评分，6月时训练组MMSE仍较基线及对照组有明显改善，提示药物联合有氧训练的综合治疗手段较单纯药物治疗，能够一定程度改善AD患者的认知功能，且在有氧训练停止后，效应仍有一定的持续性。

既往研究证实，有氧训练不仅能够改善AD患者的MMSE评分，对ADAS-cog评分也有显著提高[15-16]，但在我们的研究中，未发现有氧训练对ADAS-cog的改善。分析原因，可能是由于本研究入组患者病情相对较轻，入组基线，MMSE四分位间距在22～25分，ADAS-cog评分四分位间距为9.0～18.0。一般研究认为， ADAS-cog评分大于15.5分为区分健康老人和AD患者的界限，分值越高，认知受损越严重。ADAS-cog虽然对于AD具有良好的效度和信度，但对于早期AD、轻度认知功能损害的区分度一般，缺乏敏感性[17]。与正常对照相比，轻度认知功能障碍患者主要表现为记忆功能减退。韦氏记忆量表中的数字广度评价患者注意力和短视记忆能力，逻辑记忆评估患者记忆力[18]。上述量表任务的完成有赖于内侧颞叶的功能，多数学者均证实其可以敏感地反映AD患者的认知功能减退，对于发现中老年患者轻度记忆力损害尤为敏感[19]。连线测验A型和B型评价注意力和运动速度。在MMSE、ADAS-cog的基础上，我们进一步研究了有氧训练对于上述量表的改善作用。结果发现，对照组患者在随访期间，突出表现为记忆能力的持续下降，证实记忆力减退是轻中度AD患者的突出症状。而有氧训练组患者治疗后韦氏逻辑记忆、韦氏数字广度量表均较基线改善，且在6个月后，上述量表的改善作用较基线有统计学差异，但连线测验A、B型在治疗前后没有明显变化。根据上述结果，我们认为有氧训练对于轻度AD患者的认知改善作用可能主要在于持续改善AD患者的记忆能力，长期有氧训练可能获益更大。

除提高患者认知功能外，改善生活质量是AD患者治疗的重要目标[20]，生活质量的改善包括自理能力、社会适应能力及神经精神症状的改善。值得一提的是，对于AD患者，平衡功能不仅是完成日常生活中各种动作、操作的基础，也是防范患者意外伤害的重要方面，因此，平衡功能的改善越来越被各研究所重视，成为衡量AD患者生活质量的重要方面[21]。本研究发现，有氧训练在改善AD患者认识功能的基础上，对于神经精神症状也有一定改善作用，由于抑郁情绪多基于认知功能的下降所致，治疗组MMSE评分在3个月即有所好转，而神经精神症状存在一定滞后性，至6个月后才有明显改善，与既往研究报道一致。但本研究中，随访3个月，患者的社会功能、生活质量量表、平衡量表未见明显改善，可能与随访时间短；入组患者病情相对较轻，在基线即未明显影响患者的社会功能和自理能力，因此在治疗过程中，对社会功能改善不明显。

我们的研究证实，中等强度有氧训练可以改善轻中度AD患者的认知功能，尤其是记忆功能，改善患者的神经精神症状；有氧训练效应持续时间长，长期有氧训练可能获益更大。相较于AD单一药物治疗模式，有氧训练可能为AD的治疗提供了一种新的有效的综合治疗思路。本项目将对老年性痴呆患者进行规律的有氧训练，观察运动对认知功能和行为能力的影响，为有氧训练在老年性痴呆的治疗作用提供科学依据。

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