高原反应的药物预防与治疗

黄海涛 综述 李 楠 审校

高原反应的药物预防与治疗

黄海涛1综述 李 楠2审校

急性高原病；高原脑水肿；高原肺水肿；预防药物；治疗药物

高原反应是指短期内由平原进入高原(海拔3000 m以上，对机体产生明显生物效应的地区)，或由低海拔地区上升到高海拔地区时，由于对低氧环境的适应能力不全或失调而发生脑肺综合征[1]。高原低氧血症能导致脑和肺微循环的过分充盈、毛细血管压增高及渗漏。因此，高原反应又分为急性高原病、高原脑水肿和高原肺水肿[2]。初入海拔3000 m以上地区，特有的低压、低氧环境使人极易出现头痛、心悸、胸闷、气短、乏力、睡眠障碍、恶心、呕吐等急性高原反应，迅速登山更易发病，部分人症状一周左右消失，但还有少数人症状急剧加重，发展为高原肺水肿或高原脑水肿等致命性疾病[1]。部队在执行高海拔军事任务时，往往没有时间适应高海拔环境，这就需要药物预防及治疗出现的高原反应。本文就高原反应的预防和治疗药物进行综述，为部队高原地区卫勤保障提供参考。

1 急性高原病与高原脑水肿

1.1 临床特征 急性高原病为一种临床综合征，可表现为头痛、食欲不振、恶心、头晕、乏力、睡眠障碍等症状中的一种或几种。急性高原病通常发生在上升到2500 m以上的6～12 h[3]。高原脑水肿是一种严重的、具有潜在致命危险的高原病。高原脑水肿以多方面的神经功能障碍为特征，包括共济失调、意识改变、精神状态改变、意识障碍等[4]。

目前，急性高原病与高原脑水肿的基本病理生理学仍不清楚[4]。从临床和病理生理方面来说，高原脑水肿是急性高原病的终末阶段。只有少数患有急性高原病的患者发展为高原脑水肿，但具有神经症状的急性高原病患者就需要警惕是否存在高原脑水肿的可能性[4]。高原脑水肿在发病前也不一定会有急性高原病的症状。

急性高原病或高原脑水肿的治疗需遵循三条原则：在症状得到解决前，应避免进一步上升至更高高度；药物治疗不佳的患者应降至较低的高度；一旦出现高原脑水肿症状时，患者就应降至较低的高度[1]。

1.2 预防药物 预防高原病的最好方式是逐渐缓慢上升到高海拔的地区[1,5-7]。但部队执行任务时往往没有时间进行适应，需要用药物进行预防。通常建议一天内从海平面上升至3000 m以上，或有急性高原病病史的患者需要进行药物预防[1]。预防急性高原病的药物主要有乙酰唑胺、地塞米松和银杏提取物等。

1.2.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺是预防急性高原病的首选药物，许多临床试验已证实其疗效[2,5,8]。作为碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inhibitor，CAI)，乙酰唑胺能增加重碳酸盐排出，产生利尿作用，同时能刺激呼吸道，增加动脉氧分压，并减少脑脊液的生成，促进血脑屏障的离子转运[1]。乙酰唑胺预防急性高原病成人的推荐剂量为口服125～250 mg，2次/d，于上高原前24 h和上高原后48 h服用[1]。其主要不良反应为感觉异常和多尿。小剂量的乙酰唑胺(成人125 mg，2 次/d)与大剂量预防效果并未表现出差异，其不良反应也较少，但也存在一定争议[9]。因乙酰唑胺为磺胺衍生物，所以服用时需注意磺胺类或类磺胺结构药物的过敏反应[1]。乙酰唑胺90%通过肾消除，因此肾衰竭的患者需要根据肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)调整剂量[2,10]。肝硬化和严重通气限制的患者(forced expiratory volume in 1 second，FEV1<25%预计值)应避免使用[2]。

1.2.2 地塞米松 地塞米松适用于乙酰唑胺不耐受或过敏的患者[2,5,11,12]。其抗高原反应机制还并不清楚，可能是降低脑容量，通过抑制血管内皮生长因子，抑制诱导型一氧化氮和脂质过氧化，防止血-脑屏障漏[1]。地塞米松预防急性高原病的推荐剂量为2 mg/ 6 h口服或4 mg/12 h口服[1]。但地塞米松并不适用于习服。地塞米松突然停止可能导致反弹效应和高原病的症状。其不良反应主要有情绪变化、高血糖、消化不良、戒断症状等，有消化性溃疡危险、哺乳及怀孕的患者应避免使用[1,4]。有研究表明，地塞米松联合乙酰唑胺预防比任何一种单药预防更加有效[13]。

1.2.3 银杏叶提取物 文献[1]报道，银杏叶提取物作为一种抗氧化氧自由基清除药，可能抑制诱导型一氧化氮，阻断血小板活化因子，而起到预防急性高原病的作用。推荐剂量为口服80～120 mg，2 次/d。但其还需要进一步研究，所以并不推荐常规用于预防[5]。用药期间可能偶尔出现头痛及罕见的出血事件，因此不应同时使用抗血栓药物[1]。银杏叶提取物可能可以用于哺乳和怀孕的患者[1]。

1.2.4 呋塞米 由于具有利尿、减少细胞外液、静脉扩张的作用，呋塞米被用于急性高原病和高原脑水肿的治疗，但并不推荐其用于预防，其推荐剂量通常为口服20～40 mg，2次/d[1]。

1.2.5 其他 目前，有证据表明布洛芬(Ibuprofen)可能可以用于预防急性高原病，特别是用于高原病头痛的缓解，但目前仍不作为主要的治疗药物[5,14]。推荐剂量为口服600 mg，3次/d[1]。文献[15]推荐口服阿司匹林325 mg，每4 h一次，共三个剂量，可将头痛发生率由50%降至7%。文献[16]报道，中草药可能具有预防急性高原病的作用，但还需要更多的研究。

1.3 治疗药物 下降至低海拔地区是治疗急性高原病的最佳方法，但并不是所有的情况都需要下降高度[4]。急性高原病患者仍可停留在目前高度，仅用非阿片类治疗头痛，止吐药缓解胃肠不适即可[4]。

1.3.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺多被用于治疗轻微的急性高原病，通常口服250 mg，2次/d，直至症状缓解[5]。一项以安慰剂为对照组的较小研究显示，服用乙酰唑胺能在24 h内降低症状严重程度的74%[17]。由于乙酰唑胺能降低周期性呼吸和提高夜间氧合，高原反应失眠需要治疗时，乙酰唑胺是最安全的药物[1]。急性高原病患者一旦症状缓解即可上升至更高海拔，但建议继续进行乙酰唑胺治疗[4]。如果治疗2～3 d症状并无缓解，即应考虑下降至低海拔地区[4]。

1.3.2 地塞米松 地塞米松适用于各种程度急性高原病的治疗，尤其适用于中重度急性高原病的治疗，剂量为4 mg，每6 h一次，可口服、肌内注射或静脉给药[18,19]。多项研究表明，地塞米松在12 h内作用与乙酰唑胺效果相仿，或优于乙酰唑胺[18,20,21]。基于乙酰唑胺和地塞米松不同的作用机制，两者联合治疗是否优于单药治疗还并不明确[1]。一旦怀疑存在高原脑水肿应立即下降至低海拔地区。如果降低所在高度不可行，需要进行补充供氧[4]。同时可考虑应用地塞米松，推荐剂量为，首剂8 mg，继而4 mg，每6 h一次，可口服、肌内注射或静脉给药，直至不服用药物也无任何症状时，再上升至高海拔地区。

1.3.3 其他 两项研究表明，单剂400 mg或600 mg的布洛芬能够改善高原反应引起的头痛[22,23]。由于存在呼吸抑制的风险，镇静催眠药应避免在急性高原病患者中应用，但合并使用乙酰唑胺时认为是安全的。唑吡坦在高海拔并不抑制呼吸，因此在治疗急性高原病合并失眠的情况下可能更安全，但其临床试验尚未研究[24]。

2 高原肺水肿

2.1 临床特征 高原肺水肿是由于缺氧性肺血管极度收缩和肺动脉压力过大而引起非心源性肺水肿，其会导致液体渗漏至肺间质和肺泡[25,26]。高原肺水肿的早期，患者在急性高原病症状的基础上进一步出现呼吸困难，极度疲乏和频繁干咳[4]。高原肺水肿的后期，患者进行简单的活动或休息时也会表现呼吸困难，并出现发绀、咳粉红色泡沫痰的情况[4]。高原肺水肿通常在到达2500 m以上高原2～5 d发病，但具有潜在肺动脉高压的患者，高原肺水肿发病的海拔会更低[27]。

2.2 预防药物 由于海拔高度与发病率存在关联性，预防高原肺水肿的最佳方式仍为逐渐缓慢上升到高海拔的地区[4]。但部队在执行任务时，往往并没有充分的时间逐渐适应海拔的变化，因此在这种情况下，就需要药物对高原肺水肿进行预防。

2.2.1 硝苯地平 充分的临床资料证实，硝苯地平是预防高原肺水肿的一线药物[5,28]。硝苯地平作为一种钙离子通道阻滞药，通过抑制缺氧性肺血管收缩，降低引起肺水肿的肺动脉压[29]。硝苯地平对急性高原病和高原脑水肿并无疗效。硝苯地平预防高原肺水肿的推荐剂量为口服30 mg缓释制剂，每12 h一次，其不良反应主要有反射性心动过速和低血压[28,30]。

2.2.2 磷酸二酯酶抑制药 他达拉非和西地那非，具有肺血管扩张作用，可能可用于高原肺水肿的预防[2]。Maggiorini等[31]研究表明，他达拉非能有效预防高原肺水肿的易患人群。他达拉非的预防剂量为10 mg，每12 h一次。应用时需避免与硝酸酯类和α受体阻滞药合用。目前，并没有系统的研究表明，西地那非是否对预防高原肺水肿有效，但由于其与他达拉非具有相同的作用机制，可能具有与其相似的作用，同时，也有西地那非用于伴有基础心肺疾病高原肺水肿儿童的报道[32,33]。

2.2.3 吸入型β受体激动药 吸入型β受体激动药可能可以用于高原肺水肿的预防，可能也可以用于治疗[34]。β受体激动药能够增加肺泡腔间液体的清除，也能有效降低肺动脉压。沙美特罗作为一种长效吸入型β受体激动药，对已知的高原肺水肿易患人群具有良好的预防作用[34]。沙美特罗预防肺水肿的推荐药量为吸入125 μg，1次/12 h。其用于预防高原肺水肿的作用还需要进一步的研究，目前，沙美特罗主要作为硝苯地平的辅助用药合并使用，并不单独用于高原肺水肿的预防[5]。

2.2.4 其他 乙酰唑胺具有抑制缺氧性肺血管收缩的作用，但其并没有显示对高原肺水肿具有预防作用[7,35,36]。

2.3 治疗药物 如果条件允许，高原肺水肿的治疗仅需休息和辅助供氧即可[11,37]。降低所在高度、辅助供氧和硝苯地平是高原肺水肿最重要的治疗措施[5,37,38]。如果无法供氧，也不可能降低所在高度，药物治疗就非常有必要。目前，可能用于治疗高原肺水肿的药物主要有硝苯地平、磷酸二酯酶抑制药和吸入型β受体激动药等。

2.3.1 硝苯地平 临床研究显示，硝苯地平能降低50%的肺动脉收缩压，缩小肺泡动脉血氧分压，并改善肺水肿的影像学评分，同时几乎并不增加动脉血氧分压[30,38]。在比较几种血管扩张药治疗高原肺水肿的研究中发现，硝苯地平(10 mg)能降低平均肺动脉压和肺血管阻力，并能改善氧合，轻微降低平均动脉压[39]。硝苯地平治疗高原肺水肿的推荐剂量为口服30 mg缓释制药，1次/12 h。

2.3.2 磷酸二酯酶抑制药 磷酸二酯酶抑制药如他达拉非，可能可以替代硝苯地平用于高原肺水肿的治疗。但应避免磷酸二酯酶抑制药与硝苯地平的联合用药[4]。其治疗剂量为10 mg，1次/12 h。同样，西地那非也有治疗高原肺水肿的临床经验。

2.3.3 吸入型β受体激动药 虽然并没有研究证实沙美特罗对高原肺水肿有一定治疗作用，但有临床资料表明治疗高原肺水肿的给药剂量与预防的剂量一致[32]。冠心病患者在使用沙美特罗时，应注意发生心律失常的不良反应。

2.3.4 其他 目前，仍没有确定乙酰唑胺、β受体激动药、地塞米松、利尿药对于高原肺水肿的治疗作用[4]。

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黄海涛，硕士研究生。

1.610041，武警四川总队成都医院药械科；2.610083，解放军成都军区总医院临床药学科

李 楠，E-mail: hthnan@hotmail.com

R979.9

(2017-08-15收稿 2017-10-15修回)

(责任编辑 武建虎)