上皮样肉瘤研究进展

何 建 综述 周向东 审校

上皮样肉瘤研究进展

何 建 综述 周向东 审校

上皮样肉瘤；INI基因；分子治疗

上皮样肉瘤(epithelioid sarcoma，ES)是一种罕见的恶性肿瘤。文献[1]报道，2005年在美国ES的发病率为4.1/1000万，但有逐渐增高的趋势。由于本病早期常无自觉症状，且进展缓慢，因此不易被重视。但该病手术后容易复发，化放疗效果不佳，预后较差。近年来，有关该病的报道和研究逐渐增多，特别是在发病机制和分子靶向治疗方面。为此，笔者对ES的研究进展作一综述。

1 发病机制和病因

肿瘤发生的一个重要机制就是细胞的基因结构改变和调控异常，ES也不例外。近年来研究发现，ES经常存在INI1基因表达的失活，但文献[2,3]报道发生率不一，最高达93%，这是ES发病的重要分子机制之一。INI 1(亦称SMARCB1)位于染色体22q11，是SWI/SNF类ATP依赖性染色质重塑复合物的核心成员之一，后者能够利用ATP水解产生的能量促进核小体DNA构象的改变，从而对基因转录进行调控。INI 1基因表达失活后，该复合物对转录的调控作用减弱，就可能导致细胞癌变的发生。INI1基因失活的主要原因是基因缺失(包括纯合性缺失、杂合性缺失)，但也可能与表观遗传学调控有关，或者两者同时存在[2,3]。表观遗传学调控主要涉及miRNA的过表达，包括miR-206、miR-381、miR 671-5p和miR 765等[4,5]，这些miRNA可以沉默INI1基因的转录或翻译。除了INI1基因，其他一些基因也可能与ES的发病机制有关，比如有研究发现F-肌动加帽蛋白β(F-actin capping protein subunit Beta，CAPZB)在ES中表达明显升高，并且与ES的生长、侵袭和转移相关。

虽然ES的发病机制主要与INI1基因失活有关，但该病的病因或危险因素仍不明确，目前只有一些个案报道。WU等[6]认为，ES的发病可能与肿瘤部位的创伤史有关，而Saha等[7]在近期报道了1例HIV患者发生了ES，因此推测HIV感染可能诱发ES。

2 临床表现

ES可分为“远端型”和“近端型”。“远端型”即经典的ES，多发生在四肢末端，好发于青少年。后来发现部分ES发生在头颈、躯干、外阴等近中线部位，并且好发于中老年，由于这部分病例和经典型在发病年龄和生物学行为方面有明显的差异，故而命名为近端型(或近中线型)。ES可发生于皮下或深层组织，位于皮下时常为单个或多个质硬肿块，若侵及皮肤，往往伴溃疡形成；位于深层者常侵及肌腱、腱鞘或筋膜组织，为较大、界限不清的肿块。其中近端型更容易侵犯深层组织。

ES在局部生长缓慢，但容易发生淋巴结和远处转移，特别是近端型，并且早期切除后仍容易复发转移。Levy等[8]报道，即使初次就诊为M0的患者，经过手术等综合治疗，随访5年的远处转移发生率也高达33%。ES最常见的远处转移部位为肺，ES肺转移的影像学表现多样，可以表现为双肺结节、气胸、胸腔积液[9]、甚至双肺囊泡[10]等，容易误诊为其他疾病。

3 诊断与鉴别诊断

3.1 病理诊断与鉴别诊断 ES发病率低，临床表现不具有特异性，因此容易误诊和漏诊。病理是诊断ES的重要标准。低倍镜下见肿瘤呈结节状弥漫性生长，结节中央有坏死出血及囊性变，高倍镜下见两种类型的肿瘤细胞:嗜酸性上皮样细胞和梭形细胞。嗜酸性上皮样细胞为圆形及多角形，异型性明显，界不清，胞核呈空泡状，可见明显的核仁及核分裂像，胞浆丰富嗜酸性。梭形细胞胞浆、胞核的形态与圆形细胞相似，可呈涡纹状排列，细胞间可见胶原沉积[11]。ES的显微镜下表现与很多肿瘤在形态上难以鉴别，包括血管肉瘤、纤维肉瘤、恶性横纹肌样瘤等[11]，因此免疫组化检查必不可少。ES具有间叶和上皮双向分化的特点，因此上皮标记(如CK、EMA)和间叶标记(如Vimentin、CD34)常同时阳性，但ES一般不表达CD68、CD31、S100、HMB--45和Desmin。INI阴性是诊断ES的有力证据,虽然恶性横纹肌样瘤INI也阴性，但有报道ERG 和 SALL4 的联合检测可作为区分两者的依据[14]，一般情况下ES常表达ERG，很少表达SALL4，而恶性横纹肌样瘤正好相反。

3.2 肿瘤标记物 CA125是一种糖蛋白表面抗原,在胚胎发育过程中由体腔上皮细胞表达, 出生后消失, 但在某些炎性反应和肿瘤状态下又可以重新表达。不过，它对多数肿瘤的诊断敏感性和特异性都较低。值得重视的是CA125升高与上皮样肉瘤具有很好的相关性。Kato等[12]首先报道了两例ES患者血液CA125水平明显升高。Hoshino等[13]通过细胞试验、动物试验和病例观察三个层面均证实ES可以分泌CA125，并且通过病例观察发现CA125水平的升高与ES的疾病进展明显相关。由于CA125的测定非常方便，因此监测CA125的水平对于判断ES的化疗效果、随访观察均具有重要的临床意义。

4 治 疗

4.1 手术治疗 在局限期，手术切除肿瘤是ES的首选治疗方法。综合肿瘤的大小、部位、淋巴结转移和患者的意愿等情况，可选择局部切除、扩大切除、前哨淋巴结清扫和截肢等方法。由于ES具有多发、复发和移行转移的特点，因此截肢在一定程度上能够提高治愈率，但仍难以避免复发或远处转移。Levy等[8]认为，截肢不一定能提高总生存期，而采用孤立性的肢体灌流(结合灌注化疗)和皮瓣重建可以避免截肢，减少创伤。

4.2 化疗 当ES发生转移后，化疗是最主要的治疗方法，但由于ES发病率低，到目前为止，尚没有前瞻性研究来评价全身化疗的疗效。Jones等[15]通过回顾性分析表明，蒽环类化疗药物(表阿霉素、多柔比星)单用或联合异环磷酰胺治疗晚期ES有临床疗效，中位总生存期为51周。吉西他滨联合多西他赛对多种平滑肌肉瘤有效，Pink等[16]通过回顾性分析表明该方案同样能够有效治疗ES，中位总生存期达到84周，比前一方案疗效更好。术后辅助化疗是否能降低复发风险，提高生存期，仍有争议。

4.3 分子靶向治疗 分子靶向治疗是癌症治疗的一个方向。ES术后容易复发，并且放化疗效果不佳，近年来，针对ES的分子靶向治疗也得到了较多的研究和关注，但大都还局限于基础研究和个案报道。

4.3.1 信号通路分子抑制药 信号通路与肿瘤的发生、发展密切相关。Imura等[17]研究发现在INI1基因缺失的ES中也存在PI3K/AKT/mTOR、c-MET信号通路的持续活化，采用mTOR抑制药依维莫司能够控制ES细胞和裸鼠移植瘤的生长，同时联合c-MET抑制药INC280作用更明显。依维莫司已经被批准用于治疗晚期肾癌，而INC280用于治疗非小细胞肺癌的临床研究也正在开展。Xie等[18]研究发现ES中也存在EGFR、mTOR的过表达，联合EGFR酪氨酸激酶抑制药厄罗替尼和mTOR抑制药雷帕霉素能够有效抑制ES细胞和裸鼠移植瘤的生长。但目前还没有上述药物用于ES患者的报道。

4.3.2 组蛋白去乙酰化酶抑制药 它通过抑制组蛋白去乙酰化酶，调节蛋白的乙酰化水平，达到调控基因表达的目的，进而抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡。目前已有SAHA和FK228得到FDA批准主要用于淋巴瘤的治疗，对其他一些肿瘤的治疗还处于临床研究阶段。Lopez等[19]研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制药对多种ES细胞系(包括VAESBJ, HS-ES, Epi-544)的生长有抑制作用，并且可以促进细胞凋亡。另外，在裸鼠移植瘤模型中也得到了一致性的结果。但目前尚没有该药用于ES治疗的报道。

4.3.3 血管内皮生长因子受体抑制药 帕唑帕尼(pazopanib)是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药，可特异性抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-a/B、M-CSF受体/fms和CSFR/c-kit，已经用于肾癌、软组织肉瘤等肿瘤的治疗。Sanae等[20]报道了1例腹股沟ES患者，术后12个月出现双肺转移，采用帕唑替尼治疗2个月后，转移灶缩小，治疗30个月后大部分转移灶消失，并且未出现新发转移灶。

5 预 后

文献[1]报道，ES的总体5年生存率为60%～75%。局限期，年龄小于16岁，可切除的ES是预后比较好的指标，而发生了淋巴结转移或远处转移的ES预后较差[1，21]。另外，肿瘤的发病部位可能也与预后相关，但不是ES独立的预后危险因素[1]。

综上所述，ES是一种罕见的恶性肿瘤，好发于青壮年，并且预后差。早期以手术治疗为主，但术后容易复发，中晚期可以考虑化疗，但效果不理想。基础研究发现INI基因失活是ES的重要发病机制，其他一些分子或信号通路也可能与ES的发病有关，因此分子靶向治疗ES是未来的研究方向。

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何 建，硕士，主治医师。

400038 重庆，第三军医大学第一附属医院呼吸内科

周向东，E-mail：xiangdongzhou@126.com

R730.261

(2017-06-15收稿 2017-08-29修回)

(责任编辑 尤伟杰)