恶性腹水的治疗新观点

张菲菲，金世柱，刘自帅

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086

恶性腹水的治疗新观点

张菲菲，金世柱，刘自帅

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086

恶性腹水是由各种恶性肿瘤引起的腹水，预后差，平均生存期约20周。恶性腹水常见于卵巢癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、结肠癌等。原发病灶不同，预后存在明显差异，以胃肠道来源的恶性腹水预后最差，生存期仅12～20周。由于恶性腹水形成原因多，发病机制复杂，临床上治疗非常困难。本文将对恶性腹水的相关治疗进展作一概述。

恶性腹水；药物治疗；介入治疗；微创治疗；中医中药治疗

恶性腹水是指腹腔内由恶性肿瘤细胞引起的异常积聚的液体,约占腹水成因的10%，引起恶性腹水的原因以消化系统肿瘤最常见，其中又以胃癌、胰腺癌、原发肝癌最常见。在女性患者中，以卵巢癌最为常见，占30%～54%。恶性腹水的治疗是临床上的一大难题，多在原发病的基础上采取综合治疗的方法。近年来，多种新的方法被应用于恶性腹水的治疗，但多数仅限于病例研究，没有大规模的临床试验研究，但这也为恶性腹水的治疗提供了新的思路和方法。

1 恶性腹水产生的病理生理机制

恶性腹水产生机制大致可归纳为以下几类：肿瘤细胞引起膈下淋巴管阻塞，增加淋巴液流体静压，引起淋巴回流受阻；肿瘤浸润腹膜或肠壁，导致血管内皮受损，血管通透性增加；各种原因的低蛋白血症，导致血浆胶体渗透压降低；肿瘤压迫门静脉和下腔静脉。但这些不能解释全部肿瘤患者腹水的成因。恶性腹水的形成还受其他因素的影响：腹水肿瘤局部分泌的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)水平改变也与恶性腹水生成密切相关；抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体的表达，可抑制肿瘤细胞的生长、转移及恶性腹水的形成[1]。恶性腹水形成机制较复杂，在以上所述中，淋巴管阻塞被认为是恶性腹水形成最主要的机制。

2 恶性腹水的治疗

2.1 药物治疗

2.1.1 生长素类似物：生长素类似物奥曲肽可以减少消化液的形成，增加水电解质的吸收。Jatoi等[2]报道33例恶性腹水患者中奥曲肽组和安慰剂组下一次穿刺抽液的中位时间分别为28 d和14 d，明显延长了抽液间隔时间。有报道[3]应用奥曲肽0.3 mg腹腔内注射，每周1次，6周后观察腹水明显减少，提示生长抑素具有抑制恶性腹水形成的作用。

2.1.2 热休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)抑制剂：HSP90是一组应急蛋白，清华大学于2013年11月在国际上率先证明了HSP90是一种新的肿瘤标志物，其含量与肿瘤恶性程度呈正相关。检测血液中该物质的含量，就能对肺癌进行病情检测和疗效评价，并有望用于肝癌、结肠癌等多种癌症。有研究[4]证明HSP90抑制剂联合卡铂和紫杉醇在治疗晚期复发性卵巢癌引起的腹水中存在潜在作用。

2.1.3 卡妥索单抗：卡妥索单抗是一个针对表面抗原-上皮黏附分子(Ep-CAM)且具有活化患者本身免疫系统的三项功能抗体，能同时激活T细胞和免疫辅助细胞，从而破坏拥有Ep-CAM的靶肿瘤细胞。人Ep-CAM蛋白为首个用单克隆抗体识别的人肿瘤相关抗原，可在多种肿瘤中过度表达，包括胃癌、结肠癌、卵巢癌等。卡妥索单抗可用于高表达Ep-CAM的癌症腹膜扩散所引起的腹水的治疗，减少腹水引流的次数及延长需要免于腹水引流的时间，Jager等[5]的研究发现腹腔内注射10～200 μg卡妥索单抗可使69%的卵巢癌患者腹水明显减少并长期维持，有望成为治疗卵巢癌患者腹水的选择之一。

2.1.4 VEGF抑制剂：VEGF是一种具有促进血管生成活性的多功能细胞因子，在肿瘤生长、血管生成和转移中起重要作用，还可通过增强毛细血管的通透性参与癌性腹水的形成，因此抗VEGF抗体可用于治疗恶性腹水。贝伐单抗是人源化的单克隆抗VEGF抗体，可以特异性地作用于VEGF，从而抑制血管生成和改变毛细血管通透性，对腹水的治疗有一定效果。贝伐单抗联合细胞毒药物成为治疗腹水又一可行性选择。有报道[6]称静脉应用贝伐单抗5～10 mg/kg可有效减少紫杉醇化疗和腹腔化疗无效的胃源性恶性腹水。

2.2 介入治疗

2.2.1 射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)：腹部恶性肿瘤发病早期较少有临床症状，发现时多已到晚期，失去了最佳手术机会，RFA是被普遍认可的治疗方法[7]。随着微创技术的发展，超声引导下RFA引起了广泛关注，因其复发率低、肝损伤小等优点[8]已成为国内外临床研究热点。RFA通过超声可以准确定位，对肿瘤细胞产生热效应，破坏肿瘤细胞，安全有效。

2.2.2 腹腔置管引流术：新型腹腔引流器是一项新型腹水引流装置，其在引流管前端有注液管，注液管上有开关阀，注射管末端有针座，引流效率要远远高于引流管，在恶性腹水引流中的应用得到认可。新型腹腔引流器结合腹腔化疗作为恶性腹水治疗的首选方法，安全有效，有利于降低并发症发生率，减少患者疼痛程度，在进行引流时，具有操作简单、省时省力的作用，且能充分、彻底引流出腹水，确保较好的治疗效果。患者腹水完全消失，且能持续1个月以上[9]，缩短住院时间，改善患者生活质量，是临床治疗的基本手段。

2.2.3 腹腔穿刺引流术：腹腔穿刺症状缓解快且操作简单，现在仍是临床基本治疗手段，其疗效维持10 d左右，需多次反复进行。一般情况下采用盲穿，对于较复杂的患者可在超声引导下进行。

2.2.4 腹腔内化疗：目前常用的化疗药物有5-FU、铂类、丝裂霉素、紫杉醇等，但药物的最佳选择及最佳用药剂量和给药时间间隔仍没有确凿证据。腹腔内化疗可抑制和杀灭播散的肿瘤细胞，但对于已形成的实体瘤由于受表面纤维组织的影响其疗效较差。Xue等[10]报道应用5-FU 600 mg/m2和顺铂30 mg/m2，应用3 d并于第4天应用内皮素抑制素60 mg，3周为1个疗程。18例胃肠来源的恶性难治性腹水总有效率为55.6%，完全缓解率达22.2%。癌性腹水的控制率为77.8%，中位进展时间及总生存期为2.6个月和4.9个月。由于单纯腹腔灌注化疗药物对肿瘤组织的穿透能力有限，对腹腔内肿瘤细胞很难实现彻底的杀灭，因此在治疗中需配合开展内生场热疗。周欣峰等[11]研究表明灌注化疗联合内生场热疗治疗胰腺癌恶性腹水的近期有效率达68.0%，远高于单纯给予腹腔灌注化疗的36%，进一步证实了腹腔灌注化疗联合内生场热疗在治疗胰腺癌恶性腹水中发挥的协同效应。

2.3 微创治疗

2.3.1 经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)：TIPS是近年来用于治疗腹水的微创治疗技术，它可有效缓解门静脉高压，增加肾脏血流灌注和显著减少甚至消除腹水，腹水消失率为70%～75%[12]。对于肝硬化所致肝癌引起的腹水具有疗效肯定、创伤小、术后恢复快、不良反应少的优点。

2.3.2 经自然腔道内镜手术(natural orifice endoscopic surgery，NOTES)：NOTES最大的优势在于微创，对于内科医师而言，NOTES的价值在于可以对腹腔内液体进行良恶性腹腔积液诊断及鉴别诊断[13]，Wilhelm等[14]的动物实验研究进行了卵巢切除，经结肠、阴道、胃途径进行腹腔探查,经胃和乙状结肠联合途径进行腹膜剥离,前哨淋巴结活检也可进行腹腔的手术，对恶性腹水的诊断和治疗提供了光明的前景。腹腔感染是NOTES的常见并发症，在应用过程中应注意。

2.4 中医中药治疗

2.4.1 中药内治法：刘佳琪[15]的研究表明复方苦参注射液在治疗恶性腹水方面疗效不亚于单药顺铂，且不良反应明显轻于后者，对于恶性腹水患者尤其是合并血常规及肝肾功能不全者或对顺铂有不良反应者，复方苦参注射液可作为一种高效安全的替代药物。黄芪甲苷可以通过抑制Vav3.1基因的表达，起到一定的抗癌作用，亦可直接抑制肿瘤细胞的生长[16]。

2.4.2 中药联合腹腔化疗：孙志刚[17]回顾性分析了已选定的100例卵巢癌腹水患者分别予不同治疗方案，结果显示试验组治疗总有效率显著优于对照组，提示卵巢癌腹水行中药外敷联合腹腔热灌注化疗治疗，可有效改善患者临床症状，减少腹水量，从而提高临床疗效。钟妙文等[18]探讨了芪附龙葵汤联合化疗治疗转移性结直肠癌的有效性与安全性，表明芪附龙葵汤能够提高治疗效果，还能显著减轻化疗所致的毒副反应。

2.4.3 中药外治法：中药外治法主要包括艾灸和热敷等，艾灸是中医学典型的传统治疗方法，通过点燃艾柱或艾条给穴位加热达到治疗疾病的目的。雷宇新[19]研究表明艾灸治疗老年晚期肿瘤患者能够有效提高患者的生存质量。夏正丽等[20]以热敷配合中药治疗69例恶性腹水患者，治疗组采用自拟参术汤，每日1剂，早晚分服，同时配合使用热敷，每周2次，4周为1个疗程，对照组采用口服双氢克尿塞结合安体舒通。结果显示治疗组有效率为82.86%，对照组为64.71%。

2.5 基因治疗 Rad51蛋白是DNA修复的重组蛋白，在癌症患者中广泛表达。Rad51蛋白能迅速分离癌细胞和去除DNA复制能力[21]，Hine等[22]利用8～12周的雌鼠实验，其研究表明Rad51基因启动子靶向对癌症和腹水的治疗有效。基因治疗恶性腹水研究的深入为恶性腹水的治疗提供了新的方向。

总之，恶性腹水的治疗方法有很多，每种方法都有自己的优缺点及适应证和禁忌证；中医药治疗成为治疗恶性腹水的新兴方法，疗效不断提高，且不良反应较少。治疗恶性腹水，还应根据具体情况进行分析，综合考虑患者的身体情况、治疗期望及患者的意愿，内外科联合治疗，选择最佳治疗方案。

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(责任编辑：王全楚)

New progress of treatment in malignant ascites

ZHANG Feifei, JIN Shizhu, LIU Zishuai

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Malignant ascites is caused by malignant tumor, the prognosis is poor, and the average survival time is about 20 weeks. Malignant ascites are caused by ovarian cancer, liver cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, esophagus cancer and colorectal cancer and so on. The difference of primary lesions results in different prognosis, worst for the malignant ascites caused by gastric tumor, the survival time is from 12 to 20 weeks. Due to the complication of the cause and pathogenesis of malignant ascites, it is difficult to treat in clinic. In this paper, some new progresses of treatment in malignant ascites were reviewed.

Malignant ascites; Drug therapy; Interventional therapy; Minimally invasive therapy; Chinese medicine therapy

张菲菲，在读硕士研究生，研究方向：恶性腹水的诊断和治疗。E-mail：787974940@qq.com

金世柱，副主任医师，硕士生导师，研究方向：干细胞治疗消化性溃疡。E-mail：drshizhujinsci@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.029

R442.5

A

1006-5709(2017)04-0476-03

2016-06-22