2017年美国肝病研究学会非酒精性脂肪性肝病的诊断和管理指南解读

罗雨欣，尹凤荣，张晓岚

(河北医科大学第二医院 消化内科，河北 石家庄 050035)

·指南解读·

2017年美国肝病研究学会非酒精性脂肪性肝病的诊断和管理指南解读

罗雨欣，尹凤荣，张晓岚

(河北医科大学第二医院 消化内科，河北 石家庄 050035)

2017年7月，Hepatology在线发表了美国肝病研究学会(AASLD)制订的《非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的诊断和管理》，该指南在2012年指南的基础上对NAFLD的进展进行了更新与完善，为医务人员规范诊治提供了更全面、更新的依据。作者主要从NAFLD的定义、筛查与评估、治疗以及儿童和青少年NAFLD的管理等方面进行解读，使临床医生了解到NAFLD诊疗前沿。

肝疾病，非酒精性脂肪性；诊断；管理；指南

随着肥胖、糖尿病和代谢综合征的全球化流行，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)已成为目前最常见的慢性肝病，严重危害公共健康。为了提高广大医生对NAFLD的诊治水平，规范脂肪肝及其相关疾病的诊疗行为，2017年6月，美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD)在2012版指南[1]基础上重新制订了《非酒精性脂肪性肝病的诊断和管理》[2](以下简称新指南)，同年7月于Hepatology在线发表。作者旨在对新指南进行解读，为医务人员规范诊治提供依据。

1 定义

目前国内外指南已基本达成共识，NAFLD的定义为存在肝细胞脂肪变性的影像学或组织学依据，并能除外过量饮酒、药物或遗传性疾病等可导致肝脂肪变的其他病因。与2012年指南不同的是，新指南将大量饮酒定义为：正在或近期饮酒量男性平均每周>21单位(每单位含乙醇14 g)；女性平均每周>14单位。另外，在2012年指南的基础上，新指南强调了非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver， NAFL)定义为脂肪变性累及5%以上肝细胞并且无肝细胞气球样变性的证据；而非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis， NASH)则定义为无论有无肝纤维化，脂肪变性和炎症累及5%以上肝细胞，同时又具有肝细胞损伤的证据。

2 NAFLD的筛查

2.1初级保健、糖尿病和肥胖患者的NAFLD的临床筛查 由于诊断方式和治疗观念尚不确定，同时也缺乏长期效益和成本效率的数据，因此，目前并不推荐在成人初级保健或者糖尿病、肥胖高危人群中进行NAFLD的筛查。另外，新指南特别强调2型糖尿病患者应高度警惕NAFLD和NASH。NAFLD纤维化评分、FIB-4指数或振动控制瞬时弹性成像(vibration controlled transient elastography， VCTE)等临床辅助工具，可协助鉴别进展期肝纤维化(桥接纤维化或肝硬化)低危、高危患者。

2.2NAFLD家庭成员的相关筛查 与2012年指南相同，新指南同样不推荐NAFLD患者亲属进行系统筛查。

3 NAFLD的评估

3.1影像学检查发现脂肪肝的评估 同2012年指南类似，新指南指出，对于有肝病相关症状、体征或有肝功能异常的患者，影像学检查发现肝脏脂肪变，则应按疑诊NAFLD的诊治流程进行规范化评估；而对于无任何肝病相关症状或体征且肝功能检查正常、影像学检查意外发现肝脏脂肪变的患者，应对其代谢相关危险因素(如肥胖、糖尿病、血脂异常)以及其他导致肝脏脂肪变的病因(如大量饮酒或服药史)进行评估。

3.2疑诊NAFLD患者的初步评估 对疑诊NAFLD患者进行评估时，必须除外导致肝脏脂肪变性的其他病因以及合并其他常见慢性肝病的可能；若患者出现血清铁蛋白持续升高、铁饱和度增加，尤其是C282Y HFE纯合子或杂合子突变，则应考虑肝组织活检；若患者血清自身抗体呈现高滴度水平且出现转氨酶>正常值上限5倍、高球蛋白血症或总蛋白/白蛋白升高等其他自身免疫性肝病的特点，则应进一步完善自身免疫性肝病的相关检查。在此需特别注意的是，新指南强调，对疑诊NAFLD患者进行初步评估时，应仔细询问有无向心性肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗或糖尿病、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征或睡眠呼吸暂停综合征等常见的合并疾病。

3.3NAFLD患者肝脂肪变和进展性纤维化的无创评估 NAFLD患者如合并代谢综合征，则预示可能存在脂肪性肝炎，并可作为肝活检的目标人群。另外，在临床工作中，新指南除推荐应用NAFLD纤维化评分作为评分工具外，还推荐FIB-4指数作为判别NAFLD患者桥接纤维化(3期)或肝硬化(4期)的指标，并且VCTE或核磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography， MRE)也有助于识别进展期肝纤维化、判断脂肪性肝炎或进展期肝纤维化的风险。此外，新指南不再推荐应用细胞角蛋白(cell keratin， CK)18作为判断脂肪性肝炎的生化指标。

3.4病理学评估 对于NAFLD何时进行肝脏活检，两版指南基本无差异。依然强调存在脂肪性肝炎或进展期肝纤维化高危因素的NAFLD患者，或者无创检查不能除外其他导致肝脂肪变的病因或无法判断是否合并其他慢性肝病及其严重程度的可疑NAFLD患者应考虑肝组织活检。

新指南指出，成人NAFLD的病理报告应区分NAFL、伴有炎症的NAFL和NASH(脂肪变伴有小叶和门脉炎症以及肝细胞气球样变)，并评价病变的严重程度(轻、中、重)，可应用NAFLD活动度评分(NAS)或脂肪变性、活动度和纤维化程度(SAF)评分系统进行评价；若存在肝纤维化，则应进一步描述相关部位、程度和肝实质重构。

4 NAFLD患者的治疗

NAFLD通常与代谢紊乱如内脏肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常有关。因此，对于NAFLD的治疗不仅限于肝脏疾病本身，还要治疗相关的代谢并发症并预防致病因素。两版指南均指出NAFLD患者的治疗包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗3个方面。

4.1生活方式的干预 两版指南均推荐通过低热量饮食、运动锻炼或二者联合降低体重，可以减轻肝脏的脂肪变性。体重减轻3%～5%以上可改善肝脂肪变，而体重减轻7%～10%则可改善NASH包括肝纤维化在内的大多数病理组织学改变。但单纯运动锻炼是否能改善其他肝脏病理组织学改变，目前尚不清楚。另外，NAFLD患者不宜摄入大量酒精，但是根据目前临床资料尚无NAFLD患者的饮酒推荐量。

4.2药物治疗 ①胰岛素增敏剂：新指南同样不推荐二甲双胍用于治疗成年NASH患者；对于肝组织活检证实的NASH患者，无论是否合并2型糖尿病，吡格列酮均可改善肝脏病理组织学改变，但对于未经组织活检证实为NASH的NAFLD患者，目前尚无充分数据支持吡格列酮的应用。此外，新指南不推荐应用胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide， GLP)-1激动剂治疗NAFLD或NASH。②维生素E：两版指南均指出每日服用维生素E 800 IU可改善经肝组织活检证实的且未合并糖尿病的成人NASH患者的病理组织学，因此其可用于治疗这类患者，但目前对于服用维生素E是否会增加病死率仍存在争议，并且有可能会增加患者前列腺癌的风险，所以新指南并未再强调维生素E作为该类患者的一线治疗方案，而改为在治疗前应权衡利弊；而对于伴有NASH的糖尿病患者、未行肝组织活检的NAFLD患者、NASH相关肝硬化或隐源性肝硬化患者，维生素E的疗效仍有待商榷。③熊去氧胆酸和ω-3脂肪酸：两版指南均不推荐熊去氧胆酸和ω-3脂肪酸用于治疗NAFLD或NASH，但ω-3脂肪酸可考虑用于治疗NAFLD患者的高甘油三酯血症。④奥贝胆酸：目前由于缺乏奥贝胆酸安全性和有效性的证据，仍不推荐超适应证使用其治疗NASH。⑤合并心血管疾病和血脂异常的治疗：由于NAFLD患者的心血管疾病发病率和死亡风险较高，因此，所有NAFLD患者均应考虑积极纠正心血管疾病的危险因素；他汀类药物不会增加NAFLD或NASH患者发生严重肝损伤的风险，可用于治疗NAFLD和NASH患者的血脂异常；此外新指南强调虽然他汀类药物可用于NASH相关肝硬化患者，但应避免用于肝硬化失代偿期患者。

4.3手术治疗 ①减肥手术：由于缺乏随机对照研究试验结果，目前仍不推荐将减肥手术作为NASH明确的治疗手段之一；多项研究数据表明，减肥手术可以明显改善肥胖患者术后1年和5年肝脏脂肪变性以及气球样变程度，因此NAFLD或NASH肥胖患者可考虑减肥手术；另外，两版指南均指出目前减肥手术的术式、安全性和有效性对肝硬化患者尚不明确，但新指南对于NASH相关肝硬化或隐源性肝硬化患者减肥手术的指征稍放宽，可根据具体病例情况由经验丰富的手术团队实施减肥手术。②肝移植：新指南指出由于NASH相关肝硬化患者的心血管疾病患病率高，因此无论患者是否存在明显的相关症状，在肝移植评估过程中应注意仔细鉴别心血管疾病。

5 NAFLD儿童和青少年患者的诊疗

由于NAFLD具有遗传性以及儿童对环境的易感性，NAFLD在儿童及青少年的发病也不容忽视。据目前报道显示，儿童及青少年的NAFLD的发病率高达7.6%以上，而在超重及肥胖儿童中NAFLD的发病率更是高达55%[3-4]。因此AASLD对于儿童及青少年NAFLD患者的诊疗也给出了如下建议。

在筛查方面，两版指南均指出对于年龄非常小或不超重的儿童脂肪肝患者，除考虑成人常见病因之外，还应对部分慢性肝病，如脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积病和过氧化物酶体病等进行单基因检测。与成人不同的是，儿童NAFLD患者常有低滴度的血清自身抗体，但若滴度较高，特别是伴有血清转氨酶、球蛋白或总蛋白/白蛋白升高时，则应尽早进行肝组织活检，以排除自身免疫性肝炎及自身免疫相关性疾病。此外，由于目前缺乏相关证据，新指南没有正式推荐对超重和肥胖儿童筛查NAFLD。

对于疑诊NAFLD的肝组织活检指征，儿童与成人也不尽相同，若诊断不明确或可能存在多重诊断或是应用具有潜在肝毒性药物治疗前均应进行肝组织活检，并且NASH儿童患者在开始药物治疗前，也应通过活检明确诊断。此外，儿童NAFLD患者的肝组织病理除了有和成人NAFLD患者相同的表现如小叶内炎症以及窦周纤维化等之外，还可表现为弥漫性大泡性肝细胞脂肪变性或者以腺泡1区和门静脉为中心的脂肪变性、炎症以及纤维化同时气球样变性，所以病理医生在阅读儿童肝组织活检结果时应特别注意，以免误诊。

在治疗方面，指南推荐干预生活方式应作为儿童NAFLD患者的一线治疗方案；对于经肝组织活检证实为NASH的儿童患者，给予维生素E 800 IU/d治疗可以改善病理组织学改变，但儿童长期大剂量应用维生素E的安全性目前仍是未知，因此，在选择应用维生素E前仍应权衡；此外，新版指南依然不推荐二甲双胍作为儿童NAFLD或NASH治疗药物。

随着人类生活方式、饮食结构的改变，NAFLD/NASH在世界各地的发病率急剧上升，且呈低龄化趋势。该指南是目前NAFLD临床诊疗实践的指导性文件，就近期研究成果，在NAFLD的筛查、评估及治疗等方面，为临床医师提供了规范的诊治依据，但由于我国与西方国家生活方式、经济及卫生条件不同，针对NAFLD的管理尚需结合我国实际国情。

[1] Chalasami N， Younossi Z， Lavine JE， et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American association for the study of liver disease， American College of Gastroenterology， and the American Gastroenterological Association[J]. Hepatology， 2012， 55(6): 2005-2023.

[2] Chalasani N， Younossi Z， Lavine JE， et al. The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology， 2017，Jul.17[Epub ahead of print].

[3] Anderson EL， Howe LD， Jones HE，et al. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One， 2015， 10(10):e0140908.

[4] Schwimmer JB， Newton KP， Awai HI， et al. Paediatric gastroenterology evaluation of overweight and obese children referred from primary care for suspected non-alcoholic fatty liver disease[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2013， 38(10):1267-1277.

InterpretationofAASLDPracticeGuidanceforDiagnosisandManagementofNonalcoholicFattyLiverDisease2017

Luo Yuxin， Yin Fengrong， Zhang Xiaolan

DepartmentofGastroenterology，theEastBranchoftheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050035，China

ZhangXiaolan，Email:xiaolanzh@126.com

In June 2017， American Society for the Study of Liver Diseases (AASLD) published online the Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Guidance inHepatology. The progress of NAFLD was updated on the basis of 2012 guideline， providing canonical diagnosis and normative treatment for the medical personnel. The authors will focus on definition， screening， assessment， treatment plans and management of children and adolescents， the aim is to make the physicians learn about the recent advances.

liver disease， non alcoholic; diagnosis; management; guidance

张晓岚，Email: xiaolanzh@126.com

R575

A

1004-583X(2017)11-0946-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.007

2017-09-12 编辑:武峪峰