呼出气一氧化氮(FeNO)检测在慢性阻塞性肺疾病中的应用进展

各廷秋 张念志 王陶 张润 黄鹤 田静



·综 述·

呼出气一氧化氮(FeNO)检测在慢性阻塞性肺疾病中的应用进展

各廷秋1张念志2王陶1张润1黄鹤1田静1

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)，简称慢阻肺，是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病[1]。现阶段肺功能检查仍是慢性阻塞性肺疾病的金标准[2]，然而仅仅通过肺功能和临床症状指导治疗和判断预后是远远不够的，且不能直接反映气道炎症水平，评价慢阻肺患者的气道炎症对病情判断和控制有着极为重要的意义。目前检测气道炎症指标的金标准为支气管活检及灌洗液的病理学检测，但因其具有创伤性和费用高等缺点而限制其广泛的应用[3]。呼吸道中NO是气道炎症主要指标之一[4]。呼出气一氧化氮检测为一项具有简便、无创、安全、快速、精确、重复性好且具有辅助诊断、量化气道炎症等特点的新型气道炎症检测手段，自从Gustafsson等1991年通过化学发光法发现以来[5]，近年来已广泛用于支气管哮喘的辅助诊断，然而FeNO测定在慢阻肺中的应用并不多见，且研究结果不一，现将近年来FeNO检测在慢阻肺疾病中的应用进行综述。

FeNO检测在慢阻肺诊断中的应用

关于AECOPD及慢阻肺缓解期FeNO的测定对诊断及预后的价值尚存争议，且稳定期争议较大。大多数学者认为FeNO可以辅助慢阻肺的诊断，慢阻肺急性加重期时多由感染导致，感染时许多细胞受刺激后引起NO的合成增多，最终导致气道炎症，而慢阻肺缓解期时感染控制后NO合成减少[6]。王琼等[7]选择慢阻肺患者、哮喘患者各120例及健康者120例，均测定FeNO值。结果发现三组FeNO测定值分别为(25.8±15.6)ppb、(64.1±51.8)ppb、(18.8±7.3)ppb，慢阻肺患者和哮喘患者的FeNO值与健康者比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且慢阻肺患者与哮喘患者比较差异亦有统计学意义(P<0.01)，提示(FeNO)检测有助于气道炎性疾病的诊断及动态监测。张树荣等[8]分别测定42例老年ACOS患者、42例慢阻肺患者、35例哮喘患者、42例非呼吸系统疾病的老年患者的FeNO值，结果老年ACOS组FeNO值显著高于非呼吸系统和慢阻肺组，显著低于哮喘组，提示慢阻肺FeNO值和老年ACOS、哮喘均有明显差异，可辅助诊断，且能很好的评估老年患者的气道炎症水平。周娟等[9]选取AECOPD患者、初诊为支气管哮喘患者及健康者各20例，观察3组间FeNO值，结果AECOPD组FeNO值明显升高，但较支气管哮喘组低，提示FeNO值的测定对AECOPD与支气管哮喘的区分有一定意义。张永红等[10]通过研究318例门诊慢性咳嗽患者，研究表明FeNO检测是鉴别慢阻肺和支气管哮喘的重要生物学标志。张彩霞等[11]选取慢阻肺患者、支气管哮喘患者、健康者各60例，分别测定肺功能及FeNO值，结果发现FeNO检测鉴别慢阻肺和支气管哮喘与肺功能比较无统计学意义，但二者联合可提高诊断敏感度。但是，也有部分学者认为FeNO检测对诊断慢阻肺无显著价值，周丽娜等[12]对56例慢阻肺患者和40例健康者进行FeNO检测，结果发现慢阻肺组FeNO值(17.42±5.04)ppb，健康组FeNO值(14.35±6.25)ppb，两组差异无统计学意义，提示FeNO检测在慢阻肺的临床应用中价值有限。Lehouck A等[13]选取28例健康非吸烟者，39例健康吸烟者，29例慢阻肺吸烟者，55例慢阻肺非吸烟者共150例，检测不同流速FeNO(50，100和200毫升/秒)，结果发现和不同流速和单一流速FeNO检测相似，对慢阻肺的诊断并无贡献。综上可知FeNO检测可以辅助诊断慢阻肺，尤其是对慢阻肺、Asthma、ACOS的鉴别诊断具有重要意义，原因是目前FeNO为评价气道炎症的理想指标，而慢性气道炎症是慢阻肺、Asthma、ACOS的主要表现之一，慢阻肺和Asthma的主要效应细胞不同，前者主要为中性粒细胞，后者主要为嗜酸粒细胞，而FeNO与嗜酸性粒细胞浸润关系更为密切，所以FeNO检测对鉴别三者具有重要意义。

FeNO检测指导慢阻肺治疗中糖皮质激素的应用

FeNO检测可以评价气道炎症，慢阻肺长期具有慢性气道炎症，激素具有强大的抗炎效果，因此FeNO检测对指导慢阻肺糖皮质激素的治疗具有一定的意义。王恩允等[14]选取36例初治慢阻肺(急性加重期、缓解期各18例)，健康对照41例，分别进行FeNO检测，慢阻肺组吸入糖皮质激素有效治疗后复测FeNO，结果慢阻肺急性加重期组FeNO(26.81±16.42) ppb，慢阻肺稳定期组FeNO(21.32±11.73) ppb，治疗前慢阻肺组均高于健康对照组，慢阻肺急性加重期组治疗前和治疗后FENO均高于慢阻肺稳定期组，提示FeNO可以评估慢阻肺的气道炎症情况和指导吸入糖皮质激素的治疗。张树荣等[8]以27 ppb为“切点”将76例老年AECOPD患者分为高低FeNO组，低FeNO组不用激素，高FeNO组加用糖皮质激素，结果两组疗效差异无统计学意义，提示测定FeNO可以指导老年AECOPD患者糖皮质激素的使用，部分FeNO值较低者可不用糖皮质激素。Donohue JF[15]通过检测200例慢阻肺患者，发现FeNO值处于中间水平和高水平的大部分为慢性阻塞性肺疾病合并支气管哮喘患者 (中间水平11.5%，高水平6.6%)，慢阻肺合并肺气肿FeNO值相对较低(中间水平8.5%，高水平0%)，提示FeNO检测可用于测定患者的气道炎症，指导吸入糖皮质激素应用及有益于治疗，对慢阻肺患者管理的具有重要意义。朱敏等[16]通过对31例戒烟的重度慢阻肺患者进行FeNO及肺功能检测，结果发现对吸入糖皮质激素(ICS)有反应者(FEV1增加值≥200ml)比对激素无反应者FeNO值明显增高，提示FeNO检测是重度慢阻肺已戒烟者预测吸入糖皮质激素的疗效的良好指标。Antus B等[17]测定58例AECOPD患者FeNO值，以27ppb为“切点”将患者分为高低FeNO组，经糖皮质激素和支气管舒张剂治疗后测定FeNO值显著下降，而且FeNO值与住院时间呈负相关，提示FeNO值可指导糖皮质激素的治疗，可以预测AECOPD治疗的整体反应。刘红艳等[4]分别测定健康对照组、AECOPD组各25例，治疗前后分别检测FeNO，结果发现治疗后AECOPD组与健康对照组FeNO值无明显差异，但AECOPD组FeNO值较治疗前显著降低，提示测定FeNO值可以预测患者抗炎治疗的疗效。

慢阻肺患者FeNO水平与肺功能关系

FeNO水平与肺功能的相关性仍存在争议，大多数学者研究表明慢阻肺患者FeNO水平与肺功能并无明显关联性，刘红艳等[4]发现AECOPD患者治疗前后的FeNO值与肺功能FEV1、FEV1%数值均无明显相关性(P>0.05)。夏清等[3]通过对25例AECOPD患者、13例慢阻肺稳定期患者和26例正常者进行比较，测定FeNO、肺功能，结果发现慢阻肺患者的FeNO值与第一秒用力呼气容积(FEV1)和一秒率无明显相关性，提示慢阻肺的FeNO检测与FEV1和一秒率水平无关。Antus B等[17]测定58例AECOPD患者入院和出院时FeNO值和肺功能，结果发现FeNO值和肺功能变量在入院、出院的绝对值之间无明显相关。然而少数学者研究发现FeNO水平与肺功能具有一定的相关性，周童等[18]对38例AECOPD进行检测治疗前后的肺功能、FeNO，结果发现FVC、FVC/pre、FEV1、FEV1/pre均明显升高，而FeNO水平明显降低，治疗后FEV1的改善值与治疗前FeNO水平呈正相关。云俊杰等[19]对30例非吸烟AECOPD患者及8例健康老年人进行FeNO检测、肺功能和CAT评分，结果发现治疗前AECOPD组FeNO值、FEV1%与对照组比较(P<0.01)，而治疗后(P>0.05)，提示FeNO检测可鉴别慢阻肺活动与否及判断临床治疗效果，AECOPD患者FeNO值与FEV1%水平呈负相关，而慢阻肺稳定期患者FeNO与FEV1%无显著相关性。综上可见慢阻肺患者FeNO水平与肺功能无明显相关，可能有小部分关系性，有待探究，因而不能用FeNO检测替代肺功能。

慢阻肺患者FeNO水平与病情严重程度关系

慢阻肺患者FeNO水平与严重程度关系尚存争议，多数学者认为二者无明显相关，Donohue J等[20]通过对191名年龄在40岁及以上的慢阻肺门诊患者进行研究，测定其FeNO值并对慢阻肺进行分级，结构发现慢阻肺患者FeNO水平与严重程度分级无明显相关。张树荣等[21]选取76例老年AECOPD患者，测定FeNO，以27 ppb为“切点”值，分为高低FeNO组，并用mMRC问卷进行严重分级，结果发现AECOPD组高FeNO水平含有14例3级，31例4级，而低FeNO水平组含有12例3级，19例4级，两组症状轻重差异无统计学意(P>0.05)，提示FeNO值不能作为评价老年AECOPD患者症状轻重的指标。Antus[22]通过对58例慢阻肺患者进行3年随访，根据急性加重期FeNO值(27 ppb为切点)分为高浓度和低浓度两组，并对痰培养菌量及抗生素使用频率进行分析，提示根据急性加重期FeNO值预测未来急性加重风险是不可靠的。但有少数学者研究发现慢阻肺患者FeNO水平与严重程度有一定关系，黄祥亚[23]测定50例不同程度的慢阻肺疾病患者FeNO值，结果发现气道阻塞较重者FeNO值较低，阻塞轻者则FeNO值相对较高，但患者症状与FeNO值并无明显关系(P>0.05)，提示中重度慢阻肺患者FeNO值较低，FeNO可评价患者临床病情严重程度，但不能评价慢阻肺的临床控制水平。

吸烟与慢阻肺患者FeNO水平的关系

吸烟是慢阻肺的重要危险因素，可导致气管、支气管以和肺组织的慢性炎症及肺组织的损伤[24]。吸烟对慢阻肺患者FeNO影响也存在争议，但大多数学者认为吸烟可降低慢阻肺患者FeNO水平，Beg MF[25]发现曾经有吸烟史慢阻肺患者的FeNO水平较当前吸烟的慢阻肺患者高，提示吸烟可以使慢阻肺患者FeNO水平降低。Kharitonov[26]、Persson[27]发现吸烟可以降低FeNO水平，并且与吸烟的程度相关。Lehouck[13]发现吸烟可降低健康者和慢阻肺患者FeNO水平，与性别、年龄、体重指数、GOLD分级和使用吸入糖皮质激素相比，当前吸烟是影响FeNO水平最有价值的变量。也有少数学者研究发现吸烟对慢阻肺患者FeNO水平无明显影响，夏清等[3]将13例慢阻肺患者、24例疑似哮喘者、26例正常者分为吸烟组29例，非吸烟组34例，结果发现两组FeNO差异无统计学意，不能证明吸烟可降低FeNO水平。周童等[18]检测38例AECOPD患者FeNO水平，发现FeNO水平与吸烟状态、有无维持吸入性激素的治疗和治疗前CRP水平无关联。

慢阻肺患者FeNO水平与分型的关系

也有学者研究慢阻肺患者FeNO水平与分型的关系，蔡晓婷[28]等通过检测符合条件的126例稳定期慢阻肺患者FeNO水平，检测其FeNO值、体重指数(BMI)、肺气肿评分(Goddard评分)，结果发现可以通过BMI及Goddard进行分型，而不能通过FeNO分型。

FeNO检测在慢阻肺患者中应用的局限性和缺陷性

现阶段拥有FeNO检测设备的医疗机构较少，尚未完全普及，影响FeNO检测结果的因素较多，如饮食、吸烟、激素、身高、体重及检测方法的准确性等，且病情较重的病人很难配合，许多临床医生缺乏行此检测的意识，而又缺乏专业检测医师，致其应用具有一定的局限性。目前多数研究表明FeNO检测可以辅助慢阻肺诊断、判断慢阻肺活动与否、指导糖皮质激素的应用等，但其仍具有一定的缺陷，如FeNO检测只能辅助诊断慢阻肺，不能明确诊断，且在诊断方面缺少统一的量化标准，虽可判断慢阻肺活动性，但病情较重时可因气道狭窄导致检测指标降低，检测结果缺乏绝对性，且结果变异度较大，临床医生应将检测结果与临床表现相结合进行诊治。

小结

慢阻肺发病率、死亡率较高，是一种以气道炎症为核心、多种危险因素组成的慢性疾病，急性加重期及合并并发症均可影响病情严重程度及病程，目前临床以动脉血气分析和肺功能为主要检测指标，但不能量化气道炎症，而FeNO检测已广泛运用于气道炎症的测定，具有简、便、廉、验等优点，因此FeNO检测应用于慢阻肺具有重要意义。但现阶段多数研究为临床研究，缺乏动物实验，样本量较少，实验设计缺乏科学性、合理性、严谨性，目前仍不能得出确切的结论，迫切需要FeNO检测设备及方法的创新、多中心大样本、多因素多方式、实验设计缜密的综合性研究，这样FeNO检测在慢阻肺的临床应用中才可能会有确切的结论和更广阔的前景，也可提高我国在此领域的临床研究水平。

[1] 葛均波,徐永健.内科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社，2013:16-18.

[2] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中华呼吸和结核杂志,2013,36(4):255-264.

[3] 夏清,潘频华,王展,等.呼出气一氧化氮检测在支气管炎症性肺疾病中的临床应用[J].中南大学学报(医学版),2014,39(4):365-370.

[4] 刘红艳,赵卉.慢性阻塞性肺疾病患者呼出气一氧化氮测定的临床意义[J].安徽医学,2013,34(8):1115-1117.

[5] Majid H，Kao C．Utility of exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma[J]．Curr Opin Pulm Med，2010，16(1):42-47.

[6] 刘波,宋铁友,宋卓,等.慢性阻塞性肺疾病患者呼出气一氧化氮浓度变化及其临床意义[J].实用心脑肺血管病杂志,2015,23(4):40-43.

[7] 王琼,黄运萍,管超.呼出气一氧化氮检测在支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病诊断中的价值[J].中国临床医学,2014,21(6):654-655.

[8] 张树荣,安忠碧,张彦,等.呼出气一氧化氮在老年哮喘-慢阻肺重叠综合征患者中的测定[J].临床肺科杂志,2016,21(2):217-219.

[9] 周娟,倪松石.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者呼出气一氧化氮测定的临床意义[J].现代医学,2015,43(10):1241-1244.

[10]张永红,李芳霞,王贵佐,等.呼出气一氧化氮对慢性咳嗽诊断价值[J/CD].中华肺部疾病杂志(电子版),2014,7(4):70-72.

[11]张彩霞,杨炯,王新卫,等.呼出气一氧化氮联合肺功能鉴别COPD与支气管哮喘[J].实用医学杂志,2015,31(23):3980-3981.

[12]周丽娜,兰亚红,朱惠源,等.FENO检测在慢性阻塞性肺疾病中的应用价值[J].中国医学工程,2015,23(5):103.

[13]Lehouck A,Carremans C,De Bent K,et al.Alveolar and bronchial exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Med,2010,104(7):1020-1026.

[14]王恩允,张湘燕.吸入糖皮质激素对COPD患者呼出气一氧化氮水平影响[J].北方药学,2016,13(3):134-135.

[15]Donohue JF,Herje N,Crater G,et al.Characterization of airway inflammation in patients with COPD using fractional exhaled nitric oxide levels: a pilot study[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014,9:745-751.

[16]朱敏,唐学义,马希涛.呼出气一氧化氮测定对吸入糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病疗效的预测价值[J].中华实用诊断与治疗杂志,2012,26(1):46-48.

[17]Antus B,Barta I,Horvath I,et al.Relationship between exhaled nitric oxide and treatment response in COPD patients with exacerbations[J].Respirology,2010,15(3):472-477．

[18]周童,钱斌,施敏骅.慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗前后呼出气一氧化氮水平变化及其临床意义[J].江苏医药,2013,39(9):73-75.

[19]云俊杰,王健,徐影,等.FeNO在慢性阻塞性肺疾病急性发作期患者中的临床应用[J].现代生物医学进展,2015,15(21):4074-4077.

[20]Donohue J,Herje N,Rickard K,et al.Relationship of fractional exhaled nitric oxide levels(FeNO) to GOLD classification and underlying disease classification in COPD[J].Chest,2013,144(4):719A．

[21]张树荣,张彦,安忠碧,等.呼出气一氧化氮测定指导老年慢性阻塞性肺疾病急性发作期的用药选择[J].临床军医杂志,2015,43(9):903-905.

[22]Antus B,Barta I.Relationship between exhaled nitric oxide and thefrequency of severe acute exacerbation of COPD:3-year follow-up[J].Acta Physiol Hung,2013,100(4):469-477.

[23]黄祥亚.呼出气一氧化氮与慢性阻塞性肺疾病严重程度分级的相关性研究[J].哈尔滨医药,2015,35(4):284-286.

[24]Malerba M,Radaeli A,Olivini A,et al.Exhaled nitric oxide as a biomarker in COPD and related comorbidities[J].Biomed Res Int，2014，2014:271918

[25]Beg MF，Alzoghaibi MA，Abba AA，et al.Exhaled nitric ox-ide in stable chronic obstructive pulmonary disease[J].Ann Thorac Med,2009,4(2):65-70.

[26]Kharitonov SA,Robbins RA,Yates D,et al.Acute and chronic effects of cigarette smoking on exhaled nitric oxide[J].Am J Respir Crit Care Med,1995,152(2):609-612.

[27]Persson MG, Zetterstr?m O, Agrenius V,et al.Single-breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers[J].Lancet,1994,343(8890):146-147.

[28]蔡晓婷,时国朝,万欢英,等.慢性阻塞性肺疾病患者体重指数、呼出气一氧化氮、肺气肿评分分组特征[J].中国呼吸与危重监护杂志,2013,12(3):223-227.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.043

国家自然科学基金资助项目(No 81473675);安徽省自然科学基金资助项目(No 2015zy0164);国家中医药管理局“十二五”重点学科(No ：2012-170)

1. 230038 安徽 合肥，安徽中医药大学 2. 230031 安徽 合肥，安徽中医药大学第一附属医院

2016-05-27]