浅谈药品生产企业数据可靠性问题及策略

徐 蓉，陆振宇，徐春玲，徐秀卉，沈 忱

（杭州康恩贝制药有限公司，浙江 杭州 310052）

随着FDA近几年来加强了对质量体系中数据可靠性的关注[1]，尤其是对境外企业，数据可靠性已经成为各国药监部门关注重点。《对美国FDA2016财年发布的GMP警告性的分析》一文中提到美国境外企业涉及数据可靠性（Data integrity）缺陷的警告信的百分比始终保持在81%，美国境内企业的警告信也达到了73%。2017年6月1日CFDA发布了《2016年度药品检查报告》，在这份37页共9607个字的报告中共37处提到“数据”，15处提到“数据可靠性”，数据可靠性问题成为2016年度国家食品药品监督管理局现场检查的突出问题，这些都说明了数据可靠性将在未来很长一段时间内成为监管部门的检查重点，因此如何保证在日常生产质量管理过程中数据的可靠性的意义重大。

1 数据可靠性定义与范围

什么是“数据可靠性”，简而言之，数据可靠性指在数据生命周期内，数据完整、一致、准确的程度。应当以安全的方式收集和维护数据[2]，从而保证数据归属至人、清晰可溯、同步记录、原始一致、准确真实（国际上，常用缩略词“ALCOA”或“ALCOA+”概括）。数据生命周期是指数据从产生、记录、处理、审核、分析、报告、转移、储存、归档、恢复直至失效、销毁的全过程。

由此可见，数据可靠性的管理贯穿于数据产生直至失效、销毁的全过程，对于药品生产企业来说，所有与药品生产质量有关的数据，均应纳入到数据可靠性管理范围内。

2 数据可靠性问题分类

数据可靠性问题是基本GMP问题，不是新问题，近几年随着行业自动化技术和计算机化技术不断发展，数据可靠性不再局限于常规意义上的纸质数据，纸质记录结合计算机化系统电子数据的审核已被广泛应用[3]。我们可以把数据可靠性问题分为纸质数据可靠性和电子数据可靠性问题。

2.1 纸质数据的数据可靠性问题

纸质数据可靠性问题通常由于记录的时间逻辑存在问题，导致对记录的真实性产生怀疑。常见的几种情况如下。

不能同步记录，包括事后记录和事前记录及时做记录看似简单，但多数企业都存在这样的问题。在生产企业由于种种主观或客观因素，如工作强度、员工培训等问题，导致记录时间滞后或事先填写记录的情况发生。其中，事前记录由于数据没有真实性可言，完全由操作工想象捏造出来的，一般会给予数据造假的缺陷项。

伪造数据誊写数据、篡改数据、倒填、捏造数据等都被认为是伪造数据。

2.2 电子数据的数据可靠性问题

相较于传统意义上的纸质数据，电子数据由于生成、修改、保存、读取方式不同以及其复杂性等因素，在电子记录方式下，监管方更容易发现隐藏在数据后面的造假行为，从另一方面来说，电子数据的数据可靠性更能客观的反映出企业的数据真实性。常见的电子数据可靠性问题可以分为3类。

仪器设备功能缺失由于仪器或设备没有及时更新，或没有对仪器或计算机化系统进行适当控制，导致这类设备产生的电子数据无法考证其可靠性。Eg：不同分析员共享密码，设备没有删除数据保护功能，设备审计追踪功能没有启用或没有审核等。

员工对计算机化系统不熟悉或培训不到位，或疏于对报警信息的监控以及管理，导致审计追踪列表中有报警信息没有被及时发现并加以调查，审计官会认为企业是有意识的隐瞒实际情况[4]。

操纵或选择电子实验数据一般来说，可以分为2种情况：一是由于实验室分析人员的数据可靠性意识薄弱，导致无意识的操纵实验数据，eg：改变积分参数、不同仪器设备时间不一致等；二是QC实验室有意识的选择对产品质量有利的数据而无视或删除其他异常数据。Eg：预检测、丢弃数据、重复测试等。

3 数据可靠性问题的解决方案

3.1 完善设备设置并做必要的升级

高效液相色谱、气相色谱等使用计算机或微处理器执行控制设备操作，加工/再加工数据，创建并将电子记录存储于耐用媒介以及生成电子签名的一项或多项的检测仪器，应进行必要的系统升级，在硬件上满足相应法规的要求；同时企业内所有涉及GMP的计算机系统或者电子设备应进行重新设置，采用更严格的控制手段来确保电子数据可靠性。

如对所有的计算机系统设置防删除措施，锁定时间并定期核对，员工应有独立的账号、密码；同时对于复杂的操作软件（如实验室检测设备）应按角色配置文件限制访问，职责分离——管理员职责与数据审核/批准流程分离，避免利益冲突；设置审计跟踪，对审计追踪进行定期审核。

3.2 建立完善的数据可靠性管理体系

企业应建立内部数据可靠性控制文件体系，对可能引起数据可靠性的漏洞加以控制，尽可能在源头上杜绝数据可靠性问题[5]。将数据可靠性活动纳入内部审计流程，学习理解检查数据可靠性缺陷的重点，必要时寻求外部支持保证完全公正的第三方调查。

如企业应严格控制记录从生成、发放直至回收的全过程，所有记录应该由专人发放，并加注唯一识别，发放数量应严格控制并记录，以避免出现由于记录控制不善而导致的记录誊写等问题的出现。

又如建立电子数据存储、备份制度，审计追踪审核制度等，完善电子数据的日常管理；并建立偏差、OOS调查制度，对于数据的生命周期过程中产生的异常应按既定程序记录和处理，任何定义的补救活动必须通过批准并提供正当理由。

3.3 加强员工数据可靠性培训

虽然硬件对于制药企业数据可靠性的管理非常重要，但是人事数据可靠性保证与实施的主体，脱离了人员的活动空谈数据可靠性则毫无意义。员工对文件管理体系、设备以及计算机系统的熟悉程度以及严格遵守程度直接决定了企业数据可靠性管理的完善程度[6]。因此，企业应注重建立有效的员工培训机制，将数据可靠性纳入日常的GMP培训，其目的是员工要有能力去发现数据可靠性的问题。

3.4 建立诚信的企业文化

FDA认为数据可靠性问题不是个别员工造成的，与普通GMP缺陷不同，具有欺骗的意图，是真实性、诚信的问题。因此，数据可靠性问题涉及企业管理战略与理念，药品生产企业应贯彻诚信、不造假的基本理念，加大平时对数据可靠性管理的宣传力度，使这一理念在企业内部得到重视，尤其要加强企业管理层的数据可靠性意识。

4 讨 论

数据可靠性是药品质量体系的基本要求之一，数据可靠性不仅局限于电子数据，也包括纸质数据，数据可靠性问题不是个人的、局部的问题，而是涉及到整个体系及企业管理的问题。完善设备设置并做必要的升级、建立完善的数据可靠性管理体系、加强员工数据可靠性培训，同时，企业需要从上而下树立诚信的企业文化，才能有效保证数据可靠性。

[1] 国家食品药品监督管理局2016年度药品检查报告.2017.

[2] An Analysis Of FDA FY2016 Drug GMP Warning Letters,By Barbara Unger, Unger Consulting Inc. Guest Column,2017.

[3] MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance forIndustry,2015.

[4] 国家食品药品监督管理局药品数据管理规范(征求意见稿),2017.

[5] 郑 平.在药品生产质量管理体系中的数据完整性[D].上海交通大学,2015.

[6] 冯 攻,梁 毅.对完善药品生产企业数据完整性的思考.中国药房,2017.