肝母细胞瘤5例临床病理分析合并文献复习

田玉旺 魏建国 许春伟 张立英

肝母细胞瘤5例临床病理分析合并文献复习

田玉旺 魏建国 许春伟 张立英

目的 探讨儿童肝母细胞瘤的临床病理学特点及诊断要点。方法 对5例儿童肝母细胞瘤病例进行临床资料、病理形态学及免疫组化观察，并结合文献对其诊断及鉴别诊断进行探讨。结果 患儿均为男性，年龄3个月～5岁，病理分型2例胎儿型，3例混合型，免疫组化结果：AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1)和Ki-67增殖指数5%～50%。结论 肝母细胞瘤发病率低，但根据其常见的发病部位及特征性的组织形态，结合免疫组织化学方法，有助于其诊断及鉴别诊断。

肝母细胞瘤；诊断；鉴别诊断；免疫组化

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:245～248)

肝母细胞瘤(hepatoblastoma)起源于上皮组织，是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，好发于3岁以下儿童，男性多于女性[1-2]。为进一步提高本病的诊断水平，本文收集5例肝母细胞瘤病例，探讨该肿瘤的病理特征，并结合文献讨论其诊断和鉴别诊断，以加强并提高对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

例1，男性，3个月。入院1周前哭闹家长安抚时发现其腹部可触及一肿物，遂至当地医院检查，发现肝脏占位，考虑肝母细胞瘤可能，为求进一步治疗收入儿童外科重症监护专科，入院查体腹膨隆，可见腹壁静脉扩张，右肋缘下可触及一肿物，大小约8.0 cm×10.0 cm，质较硬，无明显压痛，无活动性，检查腹部CT：肝巨大占位，肝母细胞瘤可能：肝右叶血管瘤表现；肝大；双肾贴近，不排除马蹄肾。入院后第6天在全身麻醉下行肝脏占位切除术，术后第3天精神反应差，血气检查提示二氧化碳潴留，立即给予呼吸机辅助呼吸，可见呼吸稍费力，经皮血氧饱和度维持在100%；术后腹胀逐步加重；导致呼吸、循环衰竭，家长担心预后不良，放弃治疗。

例2，男性，4岁，因腹部肿物：肝母细胞瘤入院。7个月前因腹胀至当地医院就诊，行超声、CT等检查，发现腹部肿物，肝右叶占位性病变，行骨髓穿刺等检查，诊断为肝母细胞瘤，于当地医院行顺铂，环磷酰胺等化疗后腹部肿物较前缩小，3个月前心脏彩超发现下腔静脉与右心房移行处实质性略强回声团块，为进一步治疗就诊于我院，门诊拟腹部肿物收入院，入院后第9天在全身麻醉下行肝右叶肝母细胞瘤切除术+胆囊切除术+下腔静脉瘤栓取出术+右肺下叶肿物切除术，手术过程顺利，切除组织送病理检查，术后随访15个月，患儿一般状况良好，未再出现复发，并定期体检复查。

例3，男性，3岁，因反复腹胀、腹痛，发现腹部肿物3个月余入院。3个月前反复腹胀、腹痛，外院肿瘤标志物AFP 为42312.00 ng/ml；心脏彩超：各房室内径正常，右房内瘤栓形成。入院查体未见异常，儿童普外科及儿童心内科医师会诊，入院后第3天在全身麻醉下行肝母细胞瘤切除术+体外循环下右房内瘤栓切除术，手术过程顺利，切除组织送病理检查，术后患儿回当地医院继续化疗，随访20个月，患儿一般状况良好，未再出现复发，并定期体检复查。

例4，男性，2岁9个月。因发现肝脏肿物并化疗3个月，要求手术治疗入院。当地医院CT检查提示：肝脏增大，于肝右后叶可见一大小11.5 cm×11.7 cm巨大实质性肿物，实质回声较强，内部回声不均，中心部可见液化坏死，范围2.0 cm×2.0 cm，提示肝母细胞瘤，AFP明显增高。首都儿研所CT检查示：瘤栓侵及右心房。入院查体：右腹部膨隆，局部稍隆起，右侧肋缘下可触及一包块，大小约3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，表面凹凸不平。入院后第5天在全身麻醉下行右肝叶切除术+下腔静脉取栓术，手术过程顺利，切除组织送病理检查，术后患儿回当地医院继续化疗，随访2个月，患儿一般状况良好，未再出现复发，并定期体检复查。

例5，男性，5岁，因超声检查发现右肝叶肿物3天入院。3天前突然腹痛不适，在当地医院行超声发现右肝肿物。未做任何处理，1天前至北京儿童医院行超声检查示：肝右后叶肿瘤，考虑血管内皮细胞瘤或肝癌。为求进一步治疗就诊于我院，以右肝占位病变收入肿瘤科。入院查体未见异常，肿瘤标志物检测AFP 为1 210 ng/ml，CT检查示：肝右叶占位，恶性病变，考虑肝母细胞瘤，不除外肝细胞癌，初步诊断：肝右叶肿物待查。入院后第5天在全身麻醉下行右肝叶切除术，手术过程顺利，切除组织送病理检查，术后随访14个月，患儿因“肝母细胞瘤术后14个月，AFP升高3天”再次入院。入院查体未见异常，AFP为 1 100 ng/ml，CT检查：“肝母细胞瘤术后“，肝右叶缺如，肝左叶代偿增大，肝后下见类圆形低密度影，边缘不规则。建议至首都儿科研究所继续治疗。

1.2 方法

标本经4%中性甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，切片厚4 μm，常规HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision 法。所用一抗AFP,Hepatocyte,Gplycian-3,CK7,p53,CD34,CEA,CD61,CD10,CD99,EMA,Vimentin,S-100,AE1/AE3,EGFR,Her-2,VEGF,ERCC1,TS及EnVision试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 巨检

例1(肝脏肿物)灰粉色结节状组织一块，大小12.0 cm×8.0 cm×6.0 cm，切面局部可见水肿及多枚结节，结节直径2.0～5.0 cm。(肝内转移灶)灰褐色不整形组织一块，大小1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm；切面实性，灰粉色，质中。(肝内转移灶)灰褐色不整形组织一块，大小0.2 cm×0.1 cm×0.1 cm。例2(右腹膜后肿物及右肾脏)灰白色灰粉色灰黄色结节状碎组织一堆，大小15.0 cm×12.0 cm×6.5 cm；似有部分包膜；切面实性，质脆，灰白色灰褐色，可见坏死区，全切肾脏一个，肾脏大小12.0 cm×7.0 cm×4.5 cm；脂肪囊易剥离，切面灰褐色灰黄色。例3(肝右叶)灰白色结节状组织一块，大小9.0 cm×7.0 cm×5.0 cm；切面实性，灰白灰褐色，分叶状，质中。(下腔静脉壁转移肿物)灰褐色不整形组织一块，大小2.5 cm×1.5 cm×1.0 cm；切面实性，灰白色，质韧。(右肺下叶转移肿物)灰白灰褐色结节状组织一块，大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm；切面灰白色，可见一界限清楚的结节，大小1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm；例4(肝肿瘤)灰白灰褐色部分肝组织二块，大小分别为10.0 cm×5.5 cm×5.5 cm及4.5 cm×4.0 cm×2.0 cm；切面实性，灰白灰黄色，质中。例5(肝右叶及其肿物)灰褐色肝叶组织一块，大小11.5 cm×10.0 cm×7.5 cm；切面可见肝内不规则灰白色区域，灰白色区域大小6.5 cm×5.0 cm×3.0 cm；切面质硬，灰白色区域紧贴肝脏被膜。(下腔静脉瘤栓)灰白色不整形组织两块，大小2.5 cm×1.0 cm×1.0 cm及1.8 cm×1.0 cm×0.5 cm；切面灰白色，部分质硬。

2.2 镜检

例1：肝单纯胎儿型上皮肝母细胞瘤伴肝内造血；肝内转移灶1、2肝组织内可见肿瘤累及；例2：肝母细胞瘤(胎儿型)，肿瘤组织局部靠近切缘；例3：肝母细胞瘤(混合上皮和间叶型)伴大片坏死；下腔静脉壁转移肿物、右肺下叶转移肿物可见肿瘤组织浸润累及；例4：肝母细胞瘤，混合性上皮和间叶型，以胚胎型和胎儿型上皮成分为主，局部可见骨样组织及纤维组织，大部分肿瘤退变坏死，散在钙化，肿瘤紧贴被膜，切缘未见肿瘤成分；脉管内可见瘤栓；例5：肝母细胞瘤(混合性上皮和间叶型)，其中可见胚胎型上皮、不成熟的纤维组织、骨样和软骨样成分，部分区域有退变、坏死、出血、黏液变性和钙化；局部见由上皮样细胞和多核巨细胞构成的肉芽肿，肉芽肿中央有干酪样坏死，似结核样改变；切缘未见肿瘤性病变；另下腔静脉瘤栓为肝母细胞瘤，以幼稚的间叶成分(骨样和软骨样)为主。5例均符合肝母细胞瘤。

2.3 免疫组化结果

免疫组化染色结果显示：AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1)和Ki-67增殖指数5%～50%，见表1。

表1 5例肝母细胞瘤的免疫组化特点

3 讨论

3.1 概述和流行病学特点

肝母细胞瘤是1种起源于肝细胞前体细胞的胚胎性肿瘤，其镜下形态囊括了肝脏发育各个阶段的组织学形态[1]。倘瘤组织内只含有胚胎性或(和)胎儿性肝细胞成分，而不含有间叶性组织成分时，则称为上皮性肝母细胞瘤(单纯性肝母细胞瘤)；如同时含有上皮性和间叶性组织成分时，则称为混合性肝母细胞瘤。肝母细胞瘤作为最常见的儿童恶性肿瘤，患儿男性多于女性，发病比例1.2～3.6∶1[2]，在5岁以下儿童恶性肿瘤中所占比例为1.5%，在15岁以下儿童肝脏恶性肿瘤中占比例为65%，在肝原发性肿瘤中所占比例约为0.3%[3]。其中90%肝母细胞瘤发生于5岁以下患儿，68%发生于2岁以下，4%发生于刚出生的婴儿[4]。本组5例患儿，均为男性，年龄3～5个月不等。与文献报道基本吻合。

3.2 临床表现

肝母细胞瘤1/3的病例伴有其它先天性疾病。临床表现为腹部肿块，生长迟缓，体重减轻。有时亦可有恶心呕吐，腹泻及黄疸。如肿瘤分泌HCG，患儿可有性早熟征象。血清AFP水平升高，因而可作为肿瘤转移和复发的检测指标[5-6]。X线检查，有时可见肿块内有钙化灶，临床诊断可误诊为原因不明的肝肿大、肾恶性肿瘤、神经母细胞瘤、白血病等[7-8]。本组5例与文献报道基本吻合。

3.3 病理组织学特点、免疫组化特点

3.3.1 组织学特点 ①大体观：肿瘤结节可为单发性或为多发性。单发性而局限于肝右叶内者占绝大多数，单发性而累及左、右肝叶者占少数，只局限于肝左叶内者更为少数。约1/6的病例的肿瘤为多发性，瘤结节可遍布全肝。肝重可较相当年龄的正常肝重增加数倍。混合性肝母细胞瘤的肝切面上，瘤结节通常呈分叶状，淡黄色，可见出血坏死灶。有时可见到钙化灶。瘤结节可具有不完整的包膜。上皮性肿块也多呈结节状。②镜下观：上皮性肝母细胞瘤往往可具有不完整的假包膜，瘤结节常被纤维组织分割成多个小叶。纤维性间隔内含有血管，还可有少数小胆管。瘤细胞很像出生前胎儿肝细胞(胎儿型，fetal-type)的形态，排列成两个细胞厚的不规则形肝板(肝细胞索)，肝索之间可见毛细血管。瘤细胞远小于正常肝细胞，多边形，境界清楚，比较一致。胞浆较窄少呈嗜酸性颗粒状，有时呈空泡状。核圆形较一致，有1个核仁，可见少数核分裂像。此型瘤组织内常出现髓外造血灶，是此型瘤组织的特点之一。上皮型肝母细胞瘤的另一类型为胚胎型(embryonal type)。此型瘤细胞较之胎儿型者远为未分化，象胚胎发育早期的肝细胞。瘤细胞小而浓染，核圆形或卵圆形，核仁明显，核分裂像较多，有排列成梁索倾向。胞浆很少，境界大多模糊，分化越低胞浆越少，甚至宛如裸核。胎儿型瘤组织内往往可出现胚胎型瘤组织区域，偶见有上皮性肝母细胞瘤完全由胚胎型肝脏细胞构成的病例[9]。混合型肝母细胞瘤组织，既含有来自内胚层的上皮细胞性成分，又含有来自中胚层的组织成分。上皮细胞性组织内，长含有上述的胎儿型及胚胎型肝脏细胞，两型细胞往往混杂交错在一起。来自中胚层的组织成分可表现为原始性间叶组织，由未分化短梭形间叶细胞紧密排列而成。核长圆形浓染，胞浆很少。嗜银染色显示仅有稀少的嗜银细纤维。除这些未分化的间叶组织外，尚可见分化好的胶原纤维。在未分化间叶组织区域，或结缔组织性间隔近旁，常出现类骨组织区域，并可出现钙化。类骨组织区域的多少，依病例而差别较大，即使在同一例瘤组织的不同区域，也很不相同。混合性肝母细胞瘤细胞，可侵入小血管，形成远隔转移(腹部淋巴结、肺、胸膜、脑等)，转移瘤组织内只见上皮性成分，而没有间叶性成分[10]。

3.3.2 免疫组化特点 瘤细胞中肝细胞源性免疫组化AFP、Hepatocyte和Gplycian-3阳性，上皮型肝母细胞瘤中EMA阳性，cytokeratin呈灶性阳性，混合型肝母细胞瘤中Vimentin阳性。CK7为阴性，可以鉴别残存肿瘤组织与非瘤变组织[10]。

3.3.3 超微结构特点 上皮型肝母细胞瘤的瘤细胞胞浆细胞器简单，毛细胆管可见小桥粒的紧密连接。

3.4 鉴别诊断

鉴别诊断包括肝细胞肝癌、胚胎性(未分化)肉瘤等。①肝细胞肝癌。肿瘤细胞多排列成多个细胞厚的小梁状，可见瘤巨细胞、多核肿瘤细胞和多形性瘤细胞；胞核内可有假包涵体(胞浆内折形成)，胞浆内可见胆色素；血窦血管化表达CD34。当肿瘤形态介于肝细胞肝癌和肝母细胞瘤之间难于区别时，应归入过渡型肝细胞肿瘤。②胚胎性肉瘤多见于5～10岁，血清AFP不升高；肿瘤细胞多成梭形，高度异型，似肉瘤形态，肿瘤胞质和间质可见嗜酸性小体；瘤细胞Vimentin阳性。

3.5 治疗与预后

治疗方法为手术切除，术中视情况选择肿瘤术式(肿瘤完整切除、肝叶切除、半肝切除或扩大的半肝切除)，化疗可用于术前的手术减容和术后预防肿瘤复发以及手术无法切除的肿瘤[11]。预后与肿瘤是否完全切除，肿瘤对术前化疗是否敏感，诊断时血清AFP 水平，肿瘤的临床分期和病理类型有关。肝母细胞瘤的主要治疗方法为肿瘤不能完全切除者预后不良，经化疗后肿瘤体积未能缩小者预后不良[12]。Ⅰ、Ⅱ期患者5年总体生存率超过90%，Ⅲ期患者4年总体生存率超过70%，Ⅳ期患者3年总体生存率为10%～30%[13-14]。诊断时血清AFP水平低下者(低于100 ng/L)预后差[13-14]。病理类型为单纯胎儿型者预后良好，而未分化型等组织学类型预后不良[14]。

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(编辑：吴小红)

Clinicopathologic Analysis of 5 Cases of Hepatoblastoma and Review of the Literature

TIANYuwang,WEIJianguo,XUChunwei,etal.

TheGeneralMilitaryHospitalofBeijingPLA,Beijing,100700

Objective To investigate the clinicopathologic characteristics of hepatoblastoma and diagnosis.Methods 5 cases of hepatoblastoma were studied by clinical data,pathological morphology and immunohistochemistry,and discuss its diagnosis and differential diagnosis.Results Children were all female,ages 3 months to 5 years of age,pathological type 2 cases of fetal type,3 cases of mixed type,immunohistochemical results:AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1) and Ki-67 proliferation index of 5%～50%.Conclusion Hepatoblastoma has a low incidence,but their frequent position of invasion and their typical histology shape,combined with immunohistochemistry methods are beneficial for diagnosis and differential diagnosis.

Hepatoblastoma;Diagnosis;Differential diagnosis;Immunohistochemistry

100700 解放军北京军区总医院(田玉旺，张立英)；312000 浙江省绍兴市人民医院(魏建国)；100071 军事医学科学院附属医院(许春伟)

许春伟

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.021

R735.7

A

1001-5930(2017)02-0245-04

2016-04-11

2016-12-15)