腹腔副神经节瘤的诊治现状

任省身 周聪强 张旭△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

综 述

腹腔副神经节瘤的诊治现状

任省身1周聪强1张旭1△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

△审校者

副神经节瘤是一种临床上罕见的神经内分泌肿瘤，病因尚未明确，最常出现于腹部和盆腔，多数为良性病变，约33%的病灶呈恶性。现针对发生于腹腔的副神经节瘤，系统复习近些年国内外相关文献和最新研究，对当前其不同的诊断和治疗方法进行综述。

腹腔；副神经节瘤；诊断；治疗

副神经节瘤(paragangliomas,PGL)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，关于PGL的确切定义尚未有定论，目前相对统一的观点是将嗜铬细胞瘤特指为肾上腺嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma,PHEO)，而将传统观念中肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为PGL[1]。PGL既可以来源于腹腔、盆腔等部位的交感神经[2]，也可以源于头颈部的副交感神经[3]，本文就腹腔PGL的诊断及最新治疗进展进行论述。

1 PGL概述

PGL在人群中的发病率为0.01‰～0.03‰，男女发病率无显著差异，可发生于任何年龄，多在35～50岁[4]。关于PGL的病因目前尚不明确，有研究认为其与遗传相关，是一种多基因遗传病[5,6]，携带下述基因型的人群更易罹患该病：多发性内分泌腺瘤 2A型(MEN-2A)和2B型(MEN-2B)、Von Hippel-Lindau综合征(VHL)、神经纤维瘤病1型(NF-1)等。另有研究发现线粒体琥珀酸脱氢酶B亚基基因(SDHx，包括SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)的突变与PGL的发生有着密切联系[7]，因此，许多学者建议PGL患者及其一级亲属均应进行相关的基因检测，对疾病的诊断和治疗大有裨益。

95%以上的PGL发生于腹部和盆腔，以腹主动脉旁和肾门周围居多，来源于头颈及胸腔纵膈等部位的PGL不足5%[8]，前者多具有儿茶酚胺功能活性，而后者罕见儿茶酚胺分泌。PGL多数为良性病变，恶性者约占33%，儿童患者中有26%～35%为恶性，在某些携带特殊变异基因(如SDHB)的患者中恶性率更高[9]。

功能性PGL患者的症状和体征主要是由于嗜铬细胞分泌的儿茶酚胺(包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)进入外周循环引起，典型症状包括阵发性高血压、心动过速、发汗、头痛、焦虑和惊恐发作[10]。高血压为PGL患者最常出现的症状，发生率超过80%，在阵发性或顽固性高血压的前提下出现不明原因的体位性低血压，往往会给临床医师提供诊断线索[11]。除此之外，少数患者可能出现严重的脑功能紊乱[12]、扩张性心肌病[13]、心律失常[13]、视力下降[14]等症状。非功能性PGL患者常常由于缓慢生长的肿块压迫周围组织器官才出现症状[15]，如压迫输尿管导致肾积水、压迫小肠导致肠梗阻，抑或单纯出现腹部肿块。另外，有10%～20%的家族性PGL患者以家族性遗传病为主要临床表现，如MEN-2A、MEN-2B、VHL等[16]。

2 PGL的诊断

鉴于PGL有着多变的临床和影像学表现，因此准确地诊断腹腔PGL往往有一定的难度，需要有经验的医师结合病史、实验室检查、影像学资料，甚至基因检测对患者进行综合分析做出判断。

2.1 临床诊断

有下述可疑病史者应考虑PGL的可能[15,17,18]：①高血压伴有头痛、心悸、多汗者(PGL经典“三联征”)；②顽固性或不稳定性高血压患者；③无法解释的阵发性高血压患者；④特发性扩张性心肌病患者；⑤家族有多发性内分泌肿瘤遗传背景者；⑥手术、麻醉或侵入性检查过程中出现血压剧烈波动者；⑦偶发的肾上腺或腹部肿块者；⑧对麻醉药、抗抑郁药、胰高血糖素等药物出现与药效相反的患者。

2.2 生化诊断

大多数功能性PGL患者会分泌大量的儿茶酚胺，因此，诊断PGL很大程度上依赖患者体内产生的儿茶酚胺水平，对可疑病例均应进行儿茶酚胺及其代谢产物的测定。24 h尿儿茶酚胺或尿香草基扁桃酸(VMA，一种儿茶酚胺代谢产物)含量测定是目前为止应用最多的检查手段[19]，但是这两种检查均会造成较高的假阴性率，分别为14%[14]和41%[20]。为了避免假阴性结果带来的漏诊，有些医疗单位还会对高危人群的血浆游离甲氧基肾上腺素类物质(metanephrines,MNs)和24 h尿分馏MNs进行检测[21]。MNs是儿茶酚胺在体内的代谢中间产物，包括甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)，二者以持续“漏出”的方式释放入血[21]。与传统方法相比，检测MNs会获得更高的特异性，分别为82%～96%和96%～98%[22]。除此之外，测定血浆儿茶酚胺和24 h尿总MNs含量亦可作为PGL的诊断措施。值得一提的是，对于非功能性PGL患者，上述检查几乎不出现特征性异常。

2.3 影像诊断

对于功能性与非功能性腹腔PGL患者均适用，常用措施包括超声检查、计算机体层成像(CT)和磁共振成像(MRI)，部分有条件的医疗机构还可进行间碘苄胍(MIBG)显像、奥曲肽显像、PET显像等手段[23]。

由于腹腔PGL组织来源广泛，超声检查往往很难获得特异性的声像图，对于腹部隐痛患者或偶发腹部包块者，超声可以作为一种辅助性诊断措施。另外，超声引导下的穿刺活检也会为诊断提供帮助。CT检查是PGL的首选影像学诊断方法，可发现肾上腺外1.0 cm以上的结节，平扫显示瘤体呈等密度或低密度灶，伴钙化者密度增高，增强扫描发现实性肿块常表现出明显均质强化，囊性肿块强化不明显，体积较大的病灶多伴随出血和坏死[24～26]。MRI与CT相比，二者具有相似的灵敏度(90%～100%)和特异性(70%～80%)[27]，可用于不适合接受大剂量放射者、对造影剂过敏者或CT扫描阴性者[23]。

123I-MIBG对PGL的解剖及功能定位有着良好的特异性(95%～100%)，131I-MIBG与之相比特异性稍差，二者对检测多灶性或转移性肿瘤以及患者的术后随访可发挥不容忽视的作用[28,29]。奥曲肽作为生长抑素类似物，经131I或111In标记后可与生长抑素受体2、5型(SSTR2、SSTR5)稳固结合，从而用于神经内分泌型肿瘤的诊断[30]。由于MIBG检查方法已十分成熟，加上111In-DTPA-奥曲肽显像与之相比敏感性也略低，因此限制了其在临床上的广泛应用[31]。

2.4 基因诊断

PGL是一种具有遗传倾向的疾病，因此，推荐对PGL家族史的患者及家庭成员进行相关的基因检测。Neumann等[32]通过对334例胸腔、腹腔PGL患者进行基因检测，发现SDHD突变基因携带者更易出现多灶性肿瘤，而具有SDHB突变基因的PGL患者则更易进展为恶性肿瘤，相似的结论在Gimenez-Roqueplo等[33]、Persu等[7]的研究成果中也得到了印证。除了SDHB、SDHD外，RET和VHL也是推荐纳入基因检测的指标。为了主动监测PGL患者的复发情况、其他器官受累情况与其家属潜在的发病情况，国内外许多学者建议对所有PGL患者均行常规基因检测。

3 PGL的治疗

开放手术和腹腔镜下肿物切除是目前治疗腹腔PGL的最常用的手术方法，近些年，随着微创外科的进步，机器人辅助腹腔镜肿瘤切除也越来越多地用于此类患者的治疗[34]。鉴于PGL患者多变的临床表现，尤其是心血管症状，完善的术前准备是手术能否成功的关键。

3.1 术前准备

术前高血压控制情况不理想可能使腹腔PGL患者在全身麻醉或肿瘤摘除过程中出现高血压危象，严重者危及生命[35]。因此，术前合理降压显得尤为重要。最常用的降压药为α-肾上腺素受体阻滞剂，术前7～21 d开始使用，从小剂量开始，逐渐增加剂量，当患者出现心动过速或直立性低血压时提示剂量恰当，可以开始给予β-受体阻滞剂[4,36]。酚苄明是最常用的α-受体阻滞剂，同时，Weingarten等[37]证实选择性α1-受体阻滞剂亦可用于PGL患者的术前降压。在单用α-受体阻滞剂降压效果不明显的情况下，钙离子通道阻滞剂(calcium channel blocker,CCB)可以作为一种辅助降压措施。PGL手术死亡率曾高达30%～45%，但近年研究表明，经充分术前准备后，PGL患者的手术死亡率已下降到0～2.9%[38]。

3.2 手术治疗

腹腔镜下肿瘤切除是治疗PHEO的标准术式，与PHEO相比，腹腔PGL患者潜在的恶性程度更高，且更易在腹主动脉旁、肠系膜下动脉周围及膀胱等部位出现多发性结节，因此开放手术可以为术者提供更好的视野和操作空间[39]。对于肿瘤病灶较少的患者，有经验的医师可以在充分的术前评估和准备后选择腹腔镜或机器人辅助腹腔镜的手术方式。恶性PGL通常会和周围脉管之间形成紧密的纤维联结，增大了手术切除的难度[40]，在术前或术中若发现有区域淋巴结受累，应一并切除受累的淋巴结[41]。对于无法施行手术的患者，可以施以131I-MIBG为代表的放射性核素治疗[42]或CVD方案(环磷酰胺、长春新碱/阿霉素、氮烯唑胺)为代表的化疗[43]。由于PGL病例的稀缺性，尚未检索到该类患者接受化疗的高质量随机对照研究和系统随访资料[39]。

3.3 其他治疗

除了上述的疗法外，还有针对不同的患者进行的个体化治疗，比如对携带SDHB变异基因的患者施以舒尼替尼(sunitinib)和帕唑帕尼(pazopanib)为代表的分子靶向治疗[44,45]，对PGL骨转移患者施以二膦酸盐(bisphosphonates)和狄诺塞麦(denosumab)为代表的抗骨吸收治疗[46]和以减轻患者疼痛为目的的放疗[47]。

3.4 术后随访

尽管手术切除良性PHEO/PGL病灶效果显著，但是有研究指出术后仍有大约50%的患者持续出现高血压[41]。Amar等[48]通过对192例PHEO/PGL患者调查发现，PGL患者术后肿瘤复发率为PHEO患者的11.2倍，且复发情况与家族性遗传史紧密相关。因此，对有家族性病史者应于术后终生随访，随访内容包括临床症状、生化检查和影像学检查等。

4 结论

综上所述，腹腔PGL作为一种罕见的家族性遗传病，近年来得到了越来越多的关注，其诊断和治疗方法也在不断地进步。对PGL患者的诊断既要重视其临床表现，更要结合实验室和影像学检查进行综合判断，必要时应行基因检测。手术是治疗腹腔PGL的首选措施，根据患者情况及术者经验可酌情选择开放手术或腹腔镜手术。对于失去手术机会的患者，可以给予放疗、化疗、分子靶向治疗等姑息疗法，由于缺乏大样本随机对照研究，因此很难决定上述哪项疗法应作为一线治疗措施。随着精准医学的兴起，针对不同患者的个体化治疗越来越受到重视。对于高复发和恶变风险的患者，术后应积极进行长期随访。

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Current status of diagnosis and treatment for abdominal paragangliomas

RenXingshen1ZhouCongqiang1ZhangXu1

(1Department of Urology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Zhang Xu,xzhang@foxmail.com

Paragangliomas(PGL) is a rare neuroendocrine tumor in clinic,and the etiology of PGL is not clear at present.PGL is most likely to occur in abdomen and pelvis,and the majority of tumors are benign with the malignant incidence of 33% approximately.In this study,we systematically reviewed relative and updated literatures about abdominal PGL in recent years,and discussed the diagnosis and treatment methods comprehensively.

abdominal; paragangliomas; diagnosis; treatment

张旭，xzhang@foxmail.com

2017-05-10

R737

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.03.014