PD-1/PD-L1阻滞剂在泌尿系恶性肿瘤免疫治疗中的研究进展

王瀚锋 段珺耀 巫胜攀 陈健文 雷振伟 唐璐 张旭△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

综 述

PD-1/PD-L1阻滞剂在泌尿系恶性肿瘤免疫治疗中的研究进展

王瀚锋1段珺耀1巫胜攀1陈健文1雷振伟1唐璐1张旭1△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

△审校者

在肿瘤免疫微环境中，异常过表达的免疫检查点分子通过抑制肿瘤特异性T细胞的免疫活性，介导肿瘤细胞的免疫逃逸，促进肿瘤细胞生长和转移。程序性死亡分子1(PD-1)及其配体(PD-L1)是目前研究较为深入的免疫检查点分子之一，且目前越来越多的临床试验显示抗PD-1、PD-L1抗体在治疗泌尿系统恶性肿瘤中具有良好的疗效和安全性。本文旨在对近年来PD-1/PD-L1信号通路阻滞剂在泌尿系统恶性肿瘤中的研究进展进行综述。

程序死亡性分子1；程序死亡性分子1配体；泌尿系统恶性肿瘤；免疫治疗

根据国家肿瘤中心最新发布的数据显示[1]，2015年我国约新增429万癌症患者。在泌尿系统恶性肿瘤中，肾细胞癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌新增患者分别约为6.7万、8.1万和6.3万，占新增癌症总数的1.56%、1.89%和1.47%，并分别导致约2.3万、3.3万和2.7万患者死亡。手术仍然是目前早期、局限性泌尿系统恶性肿瘤患者首选治疗方法；而对局部进展性或转移性恶性肿瘤患者来说，则往往需要根据患者具体情况相应结合化学药物治疗、放射治疗、分子靶向药物治疗等综合治疗。尽管分子靶向治疗研究突飞猛进，但仍有很多患者并不能从中受益[2]。例如，用于舒尼替尼耐药患者治疗的二线血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体抑制剂阿西替尼的总体反应率只有11%[3]。近年来，随着对机体免疫系统在肿瘤发生、发展中扮演角色的研究不断深入，人们发现，免疫系统既能通过免疫监视及时发现并通过免疫杀伤清除肿瘤细胞，也能在肿瘤细胞发生发展的某些阶段帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸[4]。程序性死亡分子1(programmed death-1,PD-1)/配体(PD-1 ligand,PD-L1)信号通路因作为参与肿瘤免疫逃逸、促进免疫抑制性肿瘤微环境形成的机制之一，越来越受到关注[5]；而针对阻断PD-1/PD-L1信号通路的阻滞剂抗PD-1、PD-L1抗体，因其抗瘤疗效明显、副作用低、安全性高等优点正在逐步成为治疗泌尿系统恶性肿瘤的新选择。2016年5月，美国FDA已批准Atezolizumab(抗PD-L1抗体)用于治疗任何时期局限性或转移性膀胱尿路上皮癌；对近12个月内接受过任何含铂类药物化疗的患者，手术治疗前(新辅助治疗)或手术治疗后(辅助治疗)均可使用；而对含铂类化疗药物治疗期间或治疗后病情恶化的患者同样可以使用。本文旨在对抗PD-1、PD-L1抗体在泌尿系统恶性肿瘤免疫治疗中的研究进展及应用进行综述。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1及其配体PD-L1是目前研究相对比较深入的两个抑制性免疫检查点分子。PD-1作为能够调节特异性T细胞免疫及T细胞活性的共刺激分子B7-CD28家族成员，首次于1922年被描述[6]。PD-1是一种Ⅰ型跨膜蛋白，广泛表达于活化的T细胞、B细胞、树突状细胞和单核细胞上；主要是其胞内段C端的免疫受体酪氨酸依赖的转换基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif,ITSM)结构域的激活参与了效应性T细胞的活性调节[7]。PD-L1作为PD-1的两个配体之一，除了在机体正常的免疫屏障部位如胎盘、眼、脑等稳定表达外[8]，在活化的T细胞、巨噬细胞、树突状细胞及多种恶性肿瘤如肾细胞癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤等的原发部位及其转移灶中也存在广泛表达甚至异常高表达[9]。

研究表明，PD-1通过与其配体PD-L1结合可促使PD-1的ITSM募集酪氨酸磷酸酶SHP-2，实现对其区域中酪氨酸的磷酸化，并相继引起下游蛋白激酶PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT等多条通路，从而发挥负向调控T细胞增殖和活性的作用[10～12]。生理条件下，PD-1/PD-L1信号通路在胎盘、眼、脑等部位通过最大限度降低这些组织周围的免疫反应，从而避免自身免疫性疾病的发生[7,13]，发挥生理屏障的作用。Nishimura等[14,15]发现，PD-1基因敲除可诱发小鼠狼疮性肾炎及免疫性脑脊髓膜炎。

同样，在肿瘤微环境内，PD-1、PD-L1分子的异常高表达及其信号通路激活抑肿瘤特异性免疫T细胞的增殖及活性，并促进其凋亡，从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸[3]。研究发现，在多种恶性肿瘤组织中，其内部浸润的炎性T细胞通过分泌促炎性介质IFN-γ可诱导肿瘤细胞持续高表达PD-L1[16]。PD-L1通过与炎性T细胞上的PD-1相结合，激活PD-1/PD-L1信号通路，实现对炎性T细胞增殖和活性的负向调节[12]。Dong等[17]发现，PD-1/PD-L1信号通路在特异性细胞毒性T细胞中的激活还能诱导其发生凋亡，降低其对肿瘤细胞的杀伤作用。除此之外，肿瘤细胞中持续高表达的PD-L1通过抑制E-cadherin的表达，可实现肿瘤细胞与正常间充质组织细胞之间的转化，进而促进肿瘤细胞的转移扩散[18]。

2 PD-1/PD-L1信号通路在泌尿系统恶性肿瘤中的作用及临床意义

负向免疫检查点PD-1、PD-L1分子及其信号通路在泌尿系统恶性肿瘤中的临床意义得到广泛关注和研究。Thompson等[19]研究发现，在肾透明细胞癌的原发灶和转移灶中，PD-L1阳性患者的5年肿瘤特异性生存率仅有42%，较PD-L1阴性患者83%生存率差异有统计学意义；且前者术后复发率和肿瘤特异性死亡率均明显高于后者。Frigola等[20]和Thompson等[21]的两项研究发现，肾细胞癌中组织内PD-L1表达的高低与肿瘤大小、分期分级、坏死及预后呈正相关。在对膀胱尿路上皮癌的研究中，Huang等[22]发现肿瘤内部广泛高表达的PD-1、PD-L1及B7.1分子与肿瘤的高侵袭性、高分期分级及预后差显著相关。同时，Gevensleben等[23]研究显示PD-L1普遍高表达于前列腺癌组织内，多因素Cox回归模型分析提示PD-L1是前列腺根治术后肿瘤生化复发的独立危险预测因素。另外两项研究同样提示，异常高表达的PD-L1和PD-L1启动子区域高度甲基化与前列腺根治术后较短的无生化复发生存期显著相关[24,25]。

3 PD-1/PD-L1阻滞剂在泌尿系统恶性肿瘤免疫治疗中的应用

越来越多的证据显示，PD-1/PD-L1信号通路及其分子在肿瘤免疫逃逸中发挥着至关重要的作用。除了泌尿系统恶性肿瘤外，抗PD-1、PD-L1抗体在非小细胞肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等多种恶性肿瘤中同样成为免疫治疗的热点[26]。研究显示，单独阻断PD-1或PD-L1可导致肿瘤组织内部浸润的炎性T细胞及细胞因子IFN-γ浓度增加，同时减少骨髓分化来源的高度免疫抑制的抑制细胞，改善抗肿瘤的微环境[27,28]。此外，阻断PD-1/PD-L1联合化学药物治疗或放射治疗同样成为临床治疗选择的新思路[29,30]。

3.1 抗PD-1抗体

3.1.1 Nivolumab(MDX-1106) Nivolumab(MDX-1106)是一种全人源化IgG4免疫球蛋白，而且是最早用于针对肾细胞癌开展临床试验的抗PD-1单抗。J Clin Oncol杂志于2010年首次发表了利用抗PD-1抗体(MDX-1106)治疗多种难治性实体肿瘤的Ⅰ期临床试验[31]，其中就包括1例肾细胞癌和8例去势抵抗性前列腺癌。结果显示MDX-1106具有激活并加强机体免疫，起到了确实有效的抗肿瘤作用。而在最新一项Nivolumab与依维莫司相比较的Ⅲ期临床试验CheckMate-025(NCT01668784)显示，将纳入试验的821名此前接受过一次或者两次抗血管生成药物治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌患者按1∶1随机分为两组，分别给予Nivolumab(3 mg/kg，每两周一次)和依维莫司(10 mg/d)的治疗剂量[32]。结果显示：根据标准实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.0评估标准，经过14个月的回访后，Nivolumab组的总生存时间(overall survival,OS)中位数为25个月，而依维莫司的OS中位数仅为19.6个月，两组间差异有统计学意义(P<0.05)；由于达到实验终点导致试验提前结束，Nivolumab组和依维莫司组的无进展生存期(progression free survival,PFS)分别为4.6和4.4个月，差异无统计学意义。但随后研究人员还发现两组PFS曲线存在延迟差异，在6个月时针对患者再次进行了PFS分析，发现Nivolumab组和依维莫司组的PFS中位数分别延长至15.6和11.7个月(hazard ratio，HR=0.64)。实验总体结论为：和依维莫司相比，Nivolumab降低了27%的死亡率，同时延长了5.4个月的总生存期。同时，Nivolumab 3～4级药物相关不良事件(adverse events,AEs)发生率仅为19%，而依维莫司为37%。目前，NCT01668784的Ⅲ期临床试验正在进行中。Nivolumab的明显疗效引发了人们对治疗晚期或转移性肾细胞癌的联合用药策略的思考：VEGF受体抑制剂目前已成为转移性肾细胞癌患者的标准治疗药物，但其客观缓解率(objective response rate,ORR)并不理想和持久[3]。如果联合应用VEGF受体阻滞剂和抗PD-1、PD-L1抗体是否疗效更佳？一项由Amin等[33]开展的Nivolumab联合舒尼替尼(S+N)或帕唑帕尼(P+N)治疗转移性肾细胞癌的I期临床试验(CheckMate-016,NCT01472081)结果显示：根据RECIST评估标准，S+N组ORR为52%，24周时中位PFS率为78%，3～4级AEs发生率为73%；而P+N组ORR为45%，24周时中位PFS率为55%，3～4级AEs发生率为60%。AEs主要包括转氨酶升高、疲劳和血压升高。此项临床试验另外一部分Nivolumab联合Ipilimumab治疗晚期转移性肾细胞癌的实验显示，同样按1∶1随机分为两组，分别给予Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg(N3+I1)和Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg(N1+I3)剂量组合进行治疗。以脂肪酶升高、淀粉酶升高、腹泻、肝功能损害为主要表现的3～4级AEs的发生率分别为34%和64%；中位数8个月的随访后，ORR分别为38%和43%，且PFS中位数为30.3和36.0周；而药物作用持续时间中位数分别为67.7和81.1周。总体而言，两组剂量抗肿瘤效果相似，但后者的胃肠毒性和肝毒性更显著[34]。

3.1.2 Pembrolizumab(MK-3475)也是一种高亲和性人源化IgG4免疫球蛋白，抗PD-1抗体。2014年9月美国FDA已批准Pembrolizumab用于Ipilimumab治疗后发生转移的恶性黑色素瘤。而除了恶性黑色素瘤外，联合Ipilimumab与Pembrolizumab双免疫检查点抑制治疗肾细胞癌的临床试验也在进行：一项正在进行的Pembrolizumab联合Ipilimumab(KEYNOTE-029,NCT02089685)Ⅰ/Ⅱ期的临床试验中，转移性肾细胞癌患者接受了Pembrolizumab(2 mg/kg，每三周一次)+Ipilimumab(1 mg/kg，每三周一次)共四次治疗后，继续服用Pembrolizumab(2 mg/kg，每三周一次)并持续2年[35]。结果显示：在9名转移性肾细胞癌的患者中，2名患者发生剂量相关的3级毒性反应，主要包括脂肪酶、淀粉酶升高、甲状腺功能亢进、肺炎、大肠炎和转氨酶升高；内分泌紊乱是最常见的免疫介导的AEs。

3.2 抗PD-L1抗体

3.2.1 Atezolizumab(MPDL3280A) Atezolizumab(MPDL3280A)是一种无抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell mediated cytotoxicity,ADCC)的人源化IgG4抗体。由McDermott等[36]正在开展的一项评估Atezolizumab临床长期安全性及相关不良反应的I期临床试验显示(NCT01375842)：70名转移性肾细胞癌患者静脉给予Atezolizumab(3～20 mg/kg，每三周一次)，持续16个疗程；近67%的患者出现了1～2级治疗相关的AEs，3～4级药物相关和免疫介导的AEs发生率分别为17%和4%；其中63名转移性肾透明细胞癌患者中位OS为28.9个月，中位PFS为5.6个月，ORR达到了15%；同时在血液循环中，还检测到急性期蛋白的减少和效应T细胞/调节T细胞比值增高；肿瘤内PD-L1染色率小于1%的ORR仅为9%，而染色率大于1%患者的ORR为18%，且OS和无PFS后者均高于前者。实验结论为：Atezolizumab对转移性肾癌是一种安全有效的调节免疫活性抗肿瘤的药物。另一项Atezolizumab治疗顺铂化疗后发生局部进展或转移的膀胱尿路上皮癌的多中心临床II期实验显示(NCT02108652)[37]，入组的310名患者的总体ORR为26%，以疲劳最多见的3～4级药物相关AEs发生率为16%；而3～4级免疫介导AEs发生率仅为5%，主要表现为肺炎、呼吸困难、皮疹、天冬氨酸转移酶和丙氨酸转移酶的升高。在整个治疗过程中，没有发生治疗相关死亡。实验结论为：Atezolizumab用于顺铂化疗后局部进展或转移的膀胱尿路上皮癌患者是安全有效的，且具有良好的耐受性，肿瘤组织PD-L1的表达量与ORR呈正相关。

3.2.2 Durvalumab(MEDI4736) Durvalumab(MEDI4736)与Atezolizumab同为是人源化IgG4免疫球蛋白，抗PD-L1抗体。一项由Massard等[38]开展的关于Durvalumab治疗晚期或转移性膀胱尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，入组的 61名晚期或转移性尿路上皮癌的患者中， PD-L1阳性共40名，PD-L1阴性共21名。静脉给予Durvalumab(10 mg/kg，每两周一次)治疗，共持续12个月。总体ORR为31%；最常见的药物相关AEs主要包括疲劳(13.1%)、腹泻(9.8%)和食欲下降(8.2%)；亚组分析，PD-L1阳性患者的ORR高达46.6%，而PD-L1阴性患者ORR为0。此项研究还报道了膀胱癌伴肝转移患者的ORR为25%，仅有淋巴结转移患者的ORR为50%。

3.3 Nivolumab 尽管多项研究表明PD-L1在前列腺癌中普遍高表达且与预后相关，且浸润其中的炎性T细胞表面也检测到异常高表达的PD-1[23～25]，但多数相关临床研究还正在进行。一项评价Nivolumab治疗包括17例去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)实性肿瘤疗效的Ⅰ期临床试验[39]显示，Nivolumab对CPRC的ORR为0。但这17例CRPC患者组织中PD-L1显示阴性。这就留给我们很多继续研究的空间。目前抗PD-1、PD-L1抗体单独使用及相关联合治疗用于特定前列腺癌的临床Ⅰ/Ⅱ期实验NCT01420965、NCT00730639、NCT02601014和NCT02499835正在积极的进行中，结果值得期待。

4 结语

目前，上述各项已完成或正在进行中的临床试验证明抗PD-1、PD-L1抗体在治疗泌尿系恶性肿瘤时均表现出了较好的客观反应率及较低的毒性及不良事件发生率。但我们对于PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂的研究仍然任重道远。首先，为了获得更高的客观缓解率和更低的毒性及不良事件的发生率，我们如何对现有的治疗方法和药物进行合理的组合，如CheckMate-016临床试验。不仅限于联合分子靶向药物，是否可以联系化学药物治疗或放射治疗等。这样的组合研究值得进行和期待。其次，抗PD-1、PD-L1抗体主要通过激活和调节抗肿瘤特异性T细胞活性来达到控瘤的目的，但是否有其他潜在的未知机制来帮助我们更加深入的认识抗PD-1、PD-L1抗体治疗无效或是抵抗现象呢？最后，在未来的研究中，我们要找到每一种阻滞剂最佳的用药周期，以便使疗效最大化。总体上，免疫检查点阻滞剂为泌尿系肿瘤的免疫治疗开拓了新的天地。

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Advances of PD-1/PD-L1 inhibitors in the immunotherapy for urologic malignancies

WangHanfeng1DuanJunyao1WuShengpan1ChenJianwen1LeiZhenwei1TangLu1ZhangXu1

(1Department of Urology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Zhang Xu,xzhang@foxmail.com

Overexpression of immune checkpoint molecules suppresses tumor-specific T cell immunity in the cancer microenvironment,contributes to tumor immune escape and promotes tumor progression and metastasis.Programmed death-1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) are two of immune checkpoint molecules that have been studied profoundly,and currently increasing clinical trials demonstrated that PD-1 and PD-L1 inhibitors turned out to be beneficial and safe for urologic malignancies.Here,we update the progression of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of urologic malignancies.

programmed death-1; programmed death-1 ligand; urologic malignancy; immune therapy

国家高技术研究发展计划(863)资助课题(2014AA020607) 国家自然科学基金资助课题(81402109)

张旭，xzhang@foxmail.com

2016-11-29

R737

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.03.013