慢性阻塞性肺疾病急性加重的异质性及个体化治疗

崔令花 刘超

慢性阻塞性肺疾病急性加重的异质性及个体化治疗

崔令花 刘超

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种严重危害人类健康的常见病，在世界范围内具有较高的发病率和死亡率[1]。最近一项在亚太地区的社会调查表明，慢阻肺的流行程度达到6.2%[2]。对于慢阻肺病人，至少有46%在过去一年发生过急性加重，19%需要住院治疗[2]。日本北海道一项研究发现，第一年有过急性加重的病人，在随后几年会有更频繁的急性加重及更差的生活质量[3]。随着慢阻肺病情严重程度的增加，活动能力下降，住院率增加，社会经济负担加重。近年来，国内外对慢阻肺表型及基因型的研究逐渐增多，重视慢阻肺急性加重的异质性研究，以发现具有独特治疗特征的患者组别，制定具有针对性的治疗方案，改善疾病预后，提高患者的生活质量。

一、 慢阻肺急性加重的异质性

1. 慢阻肺急性加重病因学的异质性

慢阻肺急性加重的病因包括细菌感染、病毒感染或环境污染，除此以外，约有三分之一急性加重原因不明。因此根据患者急性加重的病因差异，可以分为细菌感染表型，病毒感染表型，非感染(环境污染、免疫紊乱、过敏)所致急性加重表型[4]。由感染因素所诱发的急性加重患者较非感染因素所诱发的急性加重患者肺功能下降更明显，住院时间更长。

(1) 细菌感染表型

细菌感染是慢阻肺患者急性加重的主要原因。慢阻肺急性加重患者40%-60% 可以从痰液中分离出细菌，最常见的三种病原体为流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌及其他革兰阴性杆菌。细菌感染患者，黄脓痰为典型症状，痰中IL-1β水平升高[5]，且伴有外周血中性粒细胞比例、CRP[6]及PCT[7]明显升高，此类患者指南推荐早期使用抗生素。气管镜检查发现，至少50%AECOPD患者下呼吸道分布高浓度的细菌，且相当大比例的人在稳定期发现下呼吸道细菌定植现象。因此，根据病原学流行特点和临床表现，选择合适的抗生素，制定个体化治疗方案，在某种程度上避免抗生素滥用。

(2) 病毒感染表型

在一项系统综述中，通过加权平均法计算出的慢阻肺急性加重患者病毒感染率为34%[8]。病毒流行有显著的地区差异，常见的致病病毒包括：鼻病毒，呼吸道合胞病毒和流感病毒。病毒感染患者气促、咽痛、畏寒等症状较细菌感染更常见，痰中IL-6更高，外周血CRP较低[9]，血清趋化因子配体-10[10]水平升高。与非感染因素导致的慢阻肺急性加重患者相比，存在病毒感染的患者具有更严重的临床过程，包括住院时间延长，肺功能下降程度增加和严重的低氧血症[8]。

(3) 非感染所致急性加重表型

室内、外空气污染是慢阻肺急性加重的一个重要因素。室外空气污染包括：SO2、NO2、O3等浓度超标。除此之外，流行病学调查发现空气污染尤其是直径10μm 和 2.5μm 左右的微粒浓度(PM10，PM2.5)与慢阻肺急性加重有关。一项meta分析表明:短期暴露于大气细颗粒物(PM2.5)增加慢阻肺患者的住院率和死亡率[11]。室内空气污染包括：生物化学燃料的燃烧及被动吸烟。气候因素：环境温度的降低、大气压的升高、空气湿度水平下降等均会会导致慢阻肺的急性加重[12]。非感染因素所致慢阻肺急性加重的患者，肺功能进行性下降，伴或不伴诱导痰TNF-α、IL-1等炎性因子增加[13]。

2.慢阻肺急性加重发病机制的异质性

慢阻肺是一种由多种炎症细胞、炎性介质和细胞因子共同参与的气道、肺实质和肺血管的慢性炎症，最终累及全身多个系统的综合征。但慢阻肺的发病机制尚不明确，目前认为是环境和遗传因素共同作用的结果，遗传因素在慢阻肺的急性加重进程方面起了重要作用。近年来TNF-α在慢阻肺的发病机制中的作用逐渐受到重视，目前认为TNF-α参与了慢阻肺的局部及全身炎症，且与疾病的严重程度有关[14]。对TNF-α-308A与慢阻肺相关性的荟萃分析结果表明，TNF-α-308A与亚洲慢阻肺人群存在相关性[15]。一项针对上海汉族人群的研究结果也进一步证实了这一结论TNF-α-308基因型均可检出AA、GA及GG型 3种基因型[14]。TNF-α-308 AA和GA型在临床上主要表现为呼吸困难，频繁出现急性加重，影像学表现为支气管壁厚度明显增加；TNF-α-308 GG型主要表现为咳嗽、咳痰，与急性加重相关性低[14]。

感染可以导致气道菌群的改变，引起气道炎症，进而促进慢阻肺的进展[16]。微生物菌群的改变与气道和全身炎症反应及临床疗效的相关性仍然是研究的重要问题[16]。空气污染，尤其是吸入肺颗粒物，可以通过氧化应激、气道炎症、气道上皮损伤和抑制局部气道免疫力而易于发生感染导致慢阻肺急性加重[13]。

气道阻塞与气道炎症是慢阻肺发生发展的重要发病机制。肺功能可以反映气道的阻塞程度，而呼出气一氧化氮(FENO)可以反映气道炎症是否存在[17]。慢阻肺患者FENO显著升高，有文献报道FENO高的AECOPD患者对激素反应较好[18]，肺功能改善程度更高。此外，诱导痰可指导AECOPD患者的治疗及预后，高鹏等人[19]发现AECOPD患者痰中炎症细胞比例存在明显差异，根据诱导痰细胞类型，将患者分为：嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、粒细胞缺乏型、混合粒细胞型。不同类型的患者其炎症因子、疾病严重程度及预后存在显著差异，中性粒细胞型和混合型粒细胞型患者痰及血清CRP、MMP-9明显高于粒细胞缺乏型，且具有更高的BODE值和GOLD分级，肺功能损害更严重，住院天数更长，预后更差。嗜酸性粒细胞型患者对糖皮质激素反应较其余类型好。因此，对于高FENO者或嗜酸性粒细胞型AECOPD，可早期使用激素。

3.慢阻肺急性加重临床表现的异质性

慢阻肺急性加重主要表现为呼吸系统症状恶化，包括呼吸困难、咳嗽、咳痰、痰量增多或出现脓痰，或伴有发热、呼吸频率增快、哮鸣音增多、心动过速以及嗜睡、抑郁、精神紊乱等非特异性症状等。Anthonisen根据3个简单的症状(进行性呼吸困难、痰量增多、脓性痰)把AECOPD患者分成3型：I型：三种症状全部存在，Ⅱ型出现上述症状中任意两项，Ⅲ型只出现上述症状之一并伴随咳嗽、喘息、上呼吸道感染等症状。Ⅰ型患者对抗生素较敏感，伴有CRP明显升高，此型建议尽早使用抗生素。最近，Aaron 等[20]采用每日症状来确定慢阻肺急性加重的时长，同时依据起病速度将 慢阻肺分为两种类型：速发型和迟发型，速发型病程更短，从前驱期到急性加重期仅为1天，而迟发型为4天。速发型常在春季发病，急性加重症状更明显，而迟发型则在冬季多见。

不同诱因导致慢阻肺急性加重的临床症状各不相同。患者的呼吸困难和感冒症状并存可能提示病毒感染所致急性加重，而痰量增多和出现脓痰则提示存在细菌感染[21]。空气污染引起的慢阻肺急性加重多表现咳嗽、喘息和呼吸困难。有少数患者无明显咳嗽、咳痰，以呼吸困难为主要症状，应注意是否存在心力衰竭、肺栓塞、气胸等并发症。根据各型患者的临床特点，区分急性加重的病因，制定个体化治疗方案，可使患者接受更为合适的治疗，也可帮助临床医生全面了解患者病情。

4.慢阻肺急性加重病情严重程度的异质性

根据慢阻肺急性加重患者的临床症状、体征、既往急性加重的情况、肺功能结果以及有无合并症，将病情严重程度分为：轻度(门诊治疗)、中度(普通病房住院治疗)、重度(ICU治疗)。普通病房住院治疗指征：症状显著加剧，如突然出现的静息状况下呼吸困难；重度慢阻肺；出现新的体征或原有体征加重(如发绀、神志改变、外周水肿)；有严重的合并症(如心力衰竭或新出现的心律失常)；初始药物治疗急性加重失败；高龄患者；诊断不明确；院外治疗无效或医疗条件差[22]。入住 ICU 的指征：严重呼吸困难且对初始治疗反应差；意识状态改变(如意识模糊、昏睡、昏迷等)；经氧疗和无创机械通气(NIV)后，低氧血症(PaO2<40 mmHg)仍持续或呈进行性恶化，和 / 或严重进行性加重的呼吸性酸中毒(pH <7.25)；需要有创机械通气；血流动力学不稳定，需要使用升压药。

随着慢阻肺的疾病严重程度增加，急性加重可能会频繁发生。根据患者急性加重频率，将患者分为频繁急性加重表型及非频繁急性加重表型。频繁急性加重表型患者频发急性加重的主要因素是先前的急性加重病史，多为每年3次，或每年至少2次并有1次需要住院[23]。除此以外，TNF-α308 AA和GA型、胃食管返流、生命质量下降及白细胞计数升高、细菌定植是频繁急性加重的危险因素。频繁发生的急性加重使肺功能下降速率加快，气道炎症反应更重，对病毒更具有易感性，死亡风险更大。因此识别这类频发急性加重风险的患者，并且对这些患者进行目标定向治疗至关重要[24]。对于慢阻肺频繁急性加重表型的患者，采用抗感染治疗有较好疗效，联合吸入激素和支气管舒张剂，可明显降低急性加重次数。

二、慢阻肺急性加重的个体化治疗

1.慢阻肺急性加重的药物治疗

(1)抗生素

对于明确为细菌感染表型的AECOPD患者或临床表现为Anthonisen I型的患者，或诱导痰为中性粒细胞型和混合型粒细胞型患者，伴有血清CRP、PCT、白细胞计数及中性粒细胞比值升高时，应早期使用抗生素。对于病情严重需要有创或无创机械通气治疗时，患者存在细菌感染可能性较大，建议应用抗生素治疗[1]。抗生素的选择通常根据当地常见细菌类型及耐药性选用广谱抗生素[1]，常用的有阿莫西林(伴或不伴克拉维酸)，大环内酯类或四环素类，或呼吸喹诺酮类[22]。住院病人应根据痰培养和药敏结果调整用药。患者呼吸困难改善、脓痰减少，提示抗生素治疗有效。推荐治疗疗程为5到10天，特殊情况下可以延长抗生素应用时间。

(2)糖皮质激素

对于高FENO者或嗜酸性粒细胞型AECOPD或频繁急性加重表型的患者，可早期使用激素。在慢阻肺急性加重期，基于糖皮质激素抑制气道炎症反应的作用，全身使用糖皮质激素的有效性已经得到证实[25]。全身使用糖皮质激素可以改善症状、肺功能，降低治疗失败率，缩短住院时间，还可预防再次急性加重发生，以及降低30天内因急性加重复发所致再次入院率[1,26]。美国胸科医师协会和加拿大胸科学会关于预防慢阻肺急性加重的指南表明:全身使用糖皮质激素治疗窗超过30天，未再显示有预防急性加重的作用[26]。目前，对于慢阻肺急性加重期患者，针对全身使用糖皮质激素的标准方案如剂量、途径、用药持续时间尚未达成共识[22]。有文章表明，短疗程全身使用糖皮质激素，3到7天，不会增加慢阻肺急性加重治疗失败或复发的风险[27]。临床上也可使用雾化吸入布地奈德混悬液替代全身使用糖皮质激素，但单独应用不能有效快速缓解气流受限，常联合短效支气管扩张剂。雾化吸入糖皮质激素对气道局部抗炎作用强，起效更快，全身作用较低，患者耐受性好，是理想的替代方法。雾化吸入给药方式可以减少慢阻肺急性发作次数，降低骨质疏松和高血糖等副作用的发生。

(3)支气管扩张剂

吸入支气管扩张剂(短效β2受体激动剂或联合短效胆碱能受体拮抗剂)对于各种表型的慢阻肺急性加重的治疗是有效的[22]。这类药物可以改善临床症状和肺功能，应用雾化吸入疗法吸入短效支气管扩张剂可能更适合于慢阻肺急性加重的患者。对于短效支气管扩张剂疗效欠佳或病情较重的患者，应加用茶碱类药物。因为茶碱除有支气管扩张作用外，还能改善呼吸肌功能，增加心输出量，减少肺循环阻力，兴奋中枢神经系统，并有一定的抗炎作用。

2.慢阻肺急性加重的非药物治疗

慢阻肺急性加重患者常合并低氧血症，氧疗在慢阻肺急性加重期占有重要地位。轻中度慢阻肺病人建议低流量吸氧，补充氧气应控制在氧饱和度88%-92%的目标[22]。中重度患者病情恶化出现以下情况时应首选无创呼吸机：呼吸性酸中毒(动脉血pH小于等于7.35和或动脉血二氧化碳分压大于等于45mmHg);重度呼吸困难伴有呼吸肌疲劳的临床症状(肋间隙的收缩，辅助呼吸机的参与，及胸腹反常运动)；呼吸做功增加，或者全部存在[1]。一系列研究表明无创呼吸机的应用，在减少有创机械通气、减少入住重症监护病房和普通病房住院时间、降低感染性休克和肺炎发病率、改善生存期方面有重要作用[28]。对于有NIV禁忌或使用NIV失败的严重呼吸衰竭患者，一旦出现严重的呼吸形式、意识、血流动力学等改变，应及早气管插管改用有创通气[29]。

3.慢阻肺急性加重合并症的处理

慢阻肺是一种全身慢性炎症性疾病，常和其他疾病并存(合并症)。由于不同合并症的存在，极大的影响了慢阻肺患者急性加重的治疗及预后。存在合并症的患者，急性加重次数更多，住院时间更长，死亡率更高。这些合并症的发生与吸烟、体力活动减少等诱因有关，而氧化应激及全身炎症是主要的发病机制，另外老龄化及遗传易感性是潜在的发病原因。重视合并症的处理，对不同患者给予针对性治疗，可以有效改善转归。

慢阻肺急性加重期(AECOPD)缺氧、氧化应激、血管功能障碍及全身炎症反应增加，导致心血管合并症发生率增加。一项意大利的研究表明，对于慢阻肺急性加重期的住院病人，心肌肌钙蛋白的升高可以作为一项独立的预测因素，增加各种原因导致的死亡率[30]。也有研究表明，BNP和NT-proBNP等可以预测左心衰竭的标志物的升高会增加慢阻肺急性加重期患者心血管事件的死亡率[31]。对于慢阻肺合并右心衰竭的患者，在慢阻肺急性加重的症状得到控制时，适当使用利尿剂即可控制心衰症状。当利尿剂疗效欠佳或存在左心衰时，应加用强心剂。当合并心律失常时，应分析心律失常产生的原因，积极治疗原发病。当心律失常难以消除时，应加用抗心律失常药物治疗。

慢阻肺急性加重患者高凝状态、缺氧、血管内皮功能障碍、长期卧床、右室壁血栓形成等导致肺栓塞合并症增加。AECOPD患者并发肺栓塞的诊断困难，因为肺栓塞的症状和体征大多是非特异性的，呼吸困难和低氧血症又常可由AECOPD所引起。螺旋CT肺动脉造影是目前诊断慢阻肺并发肺栓塞的主要手段。对卧床、红细胞增多症或脱水的AECOPD患者，无论是否有血栓栓塞性疾病史，均需考虑使用肝素或低分子肝素抗凝治疗。明确存在肺栓塞时，应正规抗凝治疗[32]。

慢阻肺患者反复感染可以造成支气管管壁破坏，导致支气管扩张，合并支气管扩张的慢性阻塞性肺疾病患者肺功能下降更为明显,发生急性加重的风险增加。胸部HRCT检查可早期发现支气管扩张。慢阻肺合并支气管扩张时应早期、足量、足疗程使用敏感抗生素，同时加强痰液引流，可有效缓解临床症状。

慢阻肺和肺癌具有某些相同的发病危险因素，由于遗传背景及慢性炎症反应的存在，慢阻肺患者更易于发生肺癌。慢阻肺合并肺癌患者，外科手术常常受到限制，应评估患者的全身情况，给予化疗或放疗。

三、结语

慢阻肺是一种异质性疾病，有多种不同表型和合并症，且存在基因型差异。重视慢阻肺急性加重患者的病因学异质性，结合患者不同的临床表现、病情严重程度及合并症情况，针对不同个体特点给予针对性治疗，有助于改善急性加重的症状及预后。随着分子生物学技术的发展，从基因水平对慢阻肺患者进行早期干预，对于防止慢阻肺进展具有非常重要的意义。慢阻肺患者的精准化治疗将是未来的研究方向。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.042

233004 安徽 蚌埠，蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科

刘超，E-mail:LC3051789@163.com

2016-09-06]