急性脑桥梗死与不宁腿综合征病理生理机制的研究

郑东琳，李郭飞，刘大建

·综述·

急性脑桥梗死与不宁腿综合征病理生理机制的研究

郑东琳，李郭飞，刘大建

1945年，Ekbom[1]首次提出不宁腿综合征(RLS)，此后数十年RLS逐渐被人们认识。国际RLS研究组(IRLSSG)逐步完善、更新RLS诊断标准[2]，但目前多数临床医生对此病的理解甚少，众多患者没有得到正确诊治，存在大量误诊、漏诊[3]。本文将对RLS的病理生理机制、临床表现、诊断标准做一综述，同时回顾RLS继发于急性脑桥梗死的病理生理机制。

1 RLS病理生理机制

RLS分特发性和继发性。特发性多为早发型，45岁前出现症状，具有遗传性特点，大部分RLS都属于特发性；继发性多为晚发型，45岁后发病，病程短，症状进展快。目前RLS的病理生理机制尚不明确，可能与以下因素有关。

1.1 脑内铁含量下降 临床化验、影像学检查、尸检组织分析、CSF测定及缺铁饮食动物模型等均表明，全身和脑内铁含量下降与RLS发病存在紧密关系，且已经由第1篇体内MRI分析[4]证实。铁缺乏引起RLS可能与影响多巴胺相关基因表达，多巴胺转运体功能以及多巴胺昼夜节律有关[5]。

1.2 多巴胺功能失调

1.2.1 低多巴胺能状态 RLS对多巴胺能药物的临床反应促使低多巴胺能理论被提出，然而其明确依据目前尚未发现。对突触前游离多巴胺含量的PET研究和多巴胺转运体的SPECT研究都支持这一观点，而对突触后多巴胺受体的PET和SPECT研究结果都是与其矛盾的[6]。

1.2.2 多巴胺合成增多 酪氨酸羟化酶(TH)为多巴胺合成的重要酶类，铁是TH的辅助因子。低多巴胺能理论暗示脑内TH减少，然而部分研究结果[7]与此相反，且RLS尸检也发现黑质中TH活性增加[8]。左旋多巴代谢为多巴胺或3-甲基多巴(3-OMD)，RLS患者CSF中3-OMD水平并没有下降，因此至少一种类型RLS或RLS不同阶段与多巴胺合成增多有关[9]。

1.2.3 多巴胺昼夜节律改变 由于多巴胺研究存在矛盾，因此有人把目光转向多巴胺昼夜节律。多巴胺存在昼夜波动，因此某一点水平并不能反映真正的多巴胺异常。研究[10]显示，与对照组相比，RLS患者多巴胺水平昼夜变异增加。血清铁也存在昼夜节律，峰值在下午，谷值在8：00与午夜之间。而在铁缺乏的鼠中，多巴胺水平昼夜节律消失，可能与RLS有关。

1.3 遗传机制 目前，RLS全基因组研究[11]已发现数个基因位点，包括MEIS 1，BTBD9、丝裂原活化蛋白激酶MAP2K5，转录因子LBXCOR1、PTPRD 以及TOX3，这些基因变异可能与RLS风险增加有关。总的来说，BTBD9、MEIS1以及MAP2K5/LBXCOR1基因占据了RLS人群归因危险度的70%[12]。但目前这些基因的具体功能尚不清楚，可能是基因变异造成多巴胺和铁代谢异常导致RLS。

1.4 其他可能机制 此外，其他神经递质传导通路及与多巴胺传导通路相互作用可能与RLS病理生理机制有关。磁共振波谱分析[13]提示，RLS患者丘脑内谷氨酸含量增加，减少谷氨酸释放的α-2-δ类药物治疗RLS有效。下丘脑分泌素-1是下丘脑产生的一种神经递质，对控制正常的睡眠周期非常重要，可以增加觉醒并且与多巴胺系统有关。RLS患者CSF中下丘脑分泌素-1水平增加[14]。CNS多巴胺系统和阿片类系统相互作用，且阿片类药物可以治疗RLS，因此有人提出RLS可能与阿片类物质代谢异常有关[15]。

2 RLS临床表现

RLS可分感觉和运动症状，前者指出现下肢严重不适的异常感觉，最常见为膝踝关节之间，部分可累及上肢或身体其他部分如臀部、躯干，面部罕见，感觉异常可能为麻木、发胀、发紧、灼热、奇痒，刺痛或者虫子爬行感，或仅诉坐卧不安[16]。运动症状为患者难以停止地活动受累肢体，包括旋转、拉伸、弯曲、摩擦及走来走去等。RLS主要特点是在运动过程中不适感觉缓解或消失，症状从晚上或夜间开始加重，早上大致缓解[17]。某些严重RLS患者活动后可能不会出现症状缓解或没有昼夜节律。

RLS严重影响患者日常生活，最常见为睡眠障碍(50%～85%)[18]。其次，罹患焦虑和/或抑郁风险增加[19]。最困扰患者的可能是社会功能减退及难以完成工作，如无法长时间乘坐汽车或飞机，无法进行上课或参与会议及从事任何需要长时间坐位的工作。一些患者可能出现短暂记忆障碍及严重学习困难，或类似于紧张性头痛表现。研究[20]还发现，RLS与心血管疾病、高血压、脑卒中、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停等可能存在相关性，可能缩短终末期肾病患者平均生存时间。

3 RLS的诊断标准

RLS是高误诊、高漏诊的疾病。调查[21]显示，只有32%～81%的RLS患者就诊，而只有6%～17%诊断为RLS。RLS的诊断主要依据详细的病史，如典型症状及其频率和严重程度、先前的诊治过程、RLS的家族史，以及咖啡因、酒精或烟草的摄入。2012年，IRLSSG颁布最新版RLS诊断标准：(1)要常常移动腿部但并不是总伴随腿部不舒服或不适的感觉，或者认为是由于这种感觉造成的腿部移动；(2)要移动腿部及伴随不适的感觉开始于休息或不活动时如坐下或躺下，或者因此而加重；(3)要移动腿部及伴随的不适感觉经过活动如走路或者踢腿可得到部分或完全缓解，前提是持续的活动；(4)要移动腿部及伴随不适的感觉仅仅出现于晚间休息或不活动时，或者晚间较白天重；(5)上述症状的发生并不能单纯的说明为继发于其他疾病的主要症状(如肌痛、静脉瘀血，下肢水肿，关节炎，腿抽筋等)。同时提出几条支持标准：(1)合并周期性肢体抽动症；(2)阳性家族史；(3)对多巴胺治疗有效；(4)没有过度的白天嗜睡。纵观RLS诊断标准，静坐不能是必须的，而不适感觉并非必要条件，尤其症状轻微的RLS患者。

4 RLS与急性脑桥梗死

常见继发性RLS病因包括铁缺乏、肾功能衰竭、风湿性疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病、妊娠、某些具有椎体外系不良反应的药物、脊髓病变[22]。此外，许多神经系统疾病都可以出现RLS如帕金森病、偏头痛和多发性硬化。脑梗死继发RLS最初仅见于个案报道[23]。此后队列研究[24-25]提示，急性缺血性脑卒中确实可继发RLS，总发生率约为10%～15%。国内相继也有脑梗死后继发RLS的回顾性报道[26-27]。急性脑梗死继发RLS最常见的部位为基底节区，其次为脑桥。

Lee等[28]报道4例脑桥梗死灶均向后延伸至中脑被盖，影响网状结构。但最新报道则不一致，Ruppert等[24]发现，脑桥腹内侧面或延髓梗死最容易继发RLS。国内吴斐等[29]对3例脑桥梗死患者分析影像学特点发现，脑桥腹内侧面最常累及，其中脑桥核可能是脑桥梗死后继发RLS的责任解剖学结构。脑桥梗死无论是累及脑桥核或网状结构，都可能引起脑干-脊髓多巴胺传导通路受损而继发RLS。从动物实验、影像学检查到RLS患者尸体检验，人们大多把黑质纹状体多巴胺通路障碍作为RLS发病的责任部位。而脊髓病变患者继发RLS及脑桥梗死继发RLS提示RLS多巴胺功能障碍可能主要发生于脑干-脊髓多巴胺通路。A11-A14区神经核是这一通路多巴胺的主要来源，脊髓内存在多巴胺受体D1-D5，多巴胺调节脊髓内运动神经元兴奋性[30]。脑桥核或网状结构受累导致下丘脑A11核团至脊髓背部灰角的多巴胺能神经递质传导通路受损，脊髓抑制消失屈肌反应易化从而继发RLS[31]。目前A11区化学或机械性损伤的鼠模型已建立，研究[32]发现，脊髓内多巴胺受体减少，运动增多，有可能复制人类RLS症状。此外，A11-A14区神经核接近于下丘脑昼夜控制中心，可能也是RLS具有昼夜节律的原因。

脑桥梗死不仅与脑干脊髓多巴胺通路受损有关，还可能涉及其他的神经递质传导。最近，Ruppert等[24]运用毫米MRI断面分析1例右腹内侧脑桥梗死的患者发现，皮质脊髓束、脑桥核和小脑纤维受累，小脑纤维投射到对侧小脑，这种特异的脑桥小脑通路可能支持此前提出的小脑阿片受体参与RLS的发生、发展。此外，RLS可能与脑桥核和脑桥被盖网状结构至小脑皮质的投射通路中γ-氨基丁酸神经递质减少有关。

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