伴有急性脑梗死的特发性基底节钙化的临床和分子遗传学特点(附1家系报告)

杜爱玲，李海燕，张留莎，张帆，费鹏歌，韩永凯

·论著·

伴有急性脑梗死的特发性基底节钙化的临床和分子遗传学特点(附1家系报告)

杜爱玲，李海燕，张留莎，张帆，费鹏歌，韩永凯

目的 探讨伴有急性脑梗死的特发性基底节钙化(IBGC)的临床和分子遗传学特点。方法 对1例伴有急性脑梗死的IBGC及其家系的临床资料进行回顾性分析。结果 该家系共3代，患者9例。先证者主要表现为左侧肢体瘫痪，头颅CT提示双侧基底节钙化，头颅MRI提示右侧基底节急性脑梗死。目前为止，其余患者除面部色素沉着外无明显临床症状。所有患者均存在双侧基底节钙化。所有患者染色体核型分析及EEG正常。SLC20A2基因分析未发现致病性突变。结论 IBGC除了具有典型的头颅影像学特点，可伴有皮肤色素沉着、脑梗死。常见IBGC的致病基因SLC20A2基因可能不是该家系的致病基因。

特发性基底节钙化；脑梗死；影像学；SLC20A2基因

特发性基底节钙化(IBGC)是一种以颅内对称性钙化为特征的神经系统变性疾病，临床主要表现为智能下降、癫痫发作及锥体外系症状，可伴有精神异常及锥体系症状。家族性IBGC呈常染色体显性遗传，1930年由Fahr等[1]进行了系统描述，又称Fahr病。现已发现SLC20A2、PDGFRB、PDGFB及XPR1基因突变可导致IBGC，其中以SLC20A2基因突变多见[2-5]。国外目前已有40余个IBGC家系报道，国内自1981年来陆续有IBGC的临床报道，较少有IBGC的分子遗传学报道[6]。本研究小组近期发现一个伴有急性脑梗死的中国人IBGC家系，并对其进行了临床和SLC20A2基因分析，现报道如下。

1 临床资料

1.1 先证者 女，62岁，农民，以“头晕、左侧肢体无力17 h”于2015年3月20日入院。入院前17 h于晨起后出现左侧肢体无力，行走持物困难，伴头晕，无头痛、呕吐。在当地医院行头颅CT示左侧放射冠软化灶，双侧基底节钙化，此次为进一步诊治来我院就诊，门诊按“脑梗死”收住入院。患者病程中神志清，精神差，饮食正常，大小便未见异常。既往有“腰椎间盘突出症”病史4年，间断腰痛。父母非近亲结婚，足月顺产。查体：肤色黝黑，面部有多处色素沉着，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力Ⅴ级，左侧偏身痛觉减退，双侧Babinski征阳性。辅助检查：血甲状旁腺素85.3 pg/ml(正常12～88 pg/ml)，血维生素B12170 pg/ml(180～914 pg/ml)，血钙2.12 mmol/L(2.15～2.55 mmol/L)，血磷1.19 mmol/L(0.87～1.45 mmol/L)。血糖、血脂、血氨及肝肾功能均正常。胸部X线片提示左上肺、左上纵膈旁钙化。ECG示窦性心律，T波异常。彩超提示肝硬化，胆囊息肉，胰、脾、双肾、输尿管、膀胱未见明显异常，双侧颈总动脉粥样硬化软斑形成。头颅CT可见双侧对称性钙化。头颅MRI示右侧基底节区、双侧侧脑室旁多发性梗死，双侧基底节区钙化(图1)。

1.2 家系调查 见图2。患者家系共3代28人。本家系3代均有患者，其中男4例，女5例，符合常染色体显性遗传。家系中Ⅰ2、Ⅱ3、Ⅱ5、Ⅱ10、Ⅲ9、Ⅲ10、Ⅲ14、Ⅲ15、Ⅲ16均肤色发黑，面部多处色素沉着，尤以先证者儿子明显。Ⅰ2已去世，其余患者体格发育正常，智能正常；血生化、血钙、血磷、血甲状旁腺素均正常，EEG未见异常，头颅CT可见双侧基底节对称性钙化(图3)。对先证者及其3个子女进行SLC20A2基因分析发现，SLC20A2基因第二外显子非编码区有2个序列变异：C.480 T>A、C.530 C>A。但该序列变异未引起SLC20A2基因编码氨基酸的改变，为单核苷酸多态，没有发现与疾病表型共分离的DNA序列变异。

图1 头颅MRI检查示双侧基底节区呈短T1、短T2信号，内囊后肢呈长T1、长T2信号，DWI示内囊后肢呈高信号

图2 IBGC家系图

图3 头颅CT检查示双侧基底节对称性钙化

2 讨 论

IBGC的诊断主要依据病史及典型的影像学检查。本家系三代共9位患者，呈常染色体显性遗传，先证者及现存7位患者头颅CT均提示双侧基底节对称性钙化，血钙、磷代谢水平正常，无假性甲状旁腺功能减退的临床表现，无感染、中毒及其他诱发因素，符合1971年Moskowitz等[7]提出IBGC诊断标准，为典型的家族性IBGC。先证者临床主要表现为一侧肢体瘫痪，头颅影像学显示除双侧基底节对称性钙化外，尚发现右侧基底节急性脑梗死，故该患者IBGC合并急性脑梗死诊断明确。文献[8-9]报道，家族性IBGC可以合并进行性核上性麻痹、高血压、精神分裂症，但尚未有合并急性脑梗死报道。本家系合并急性脑梗死为少见家系。IBGC合并急性脑梗死的原因可能由于颅内钙化均发生在小动脉和毛细血管周围，而患者动脉粥样硬化时的玻璃样变可促使钙盐沉积[10]，局部钙质浓缩与血管渗透性改变有关，且倾向于发生在终末动脉或供血边缘带区域。这些区域容易发生脑的血氧供应不足，钙盐沉积严重时，小血管阻塞更容易使基底神经节缺血而促使了脑梗死的发生。有文献[11-12]报道，IBGC多为偶然发现，约占双侧基底节区钙化的5%～7%，大多数患者在童年及青少年时期身体健康，部分患者于30～50岁时逐渐出现帕金森综合征、痴呆、癫痫、共济失调、精神症状及头痛等症状，约45.5%的IBGC患者可只有影像学表现而无临床症状。本家系除先证者有急性脑梗死表现外，其余健在患者尚未发现神经体统症状和体征，与文献报道[11-12]相符。本家系所有患者均肤色发黑，面部散在雀斑，表明IBGC可以有皮肤色素沉着等改变。

IBGC具有遗传异质性，目前定位6型，已克隆4型。2012年Wang等[2]发现，位于8p11的SLC20A2基因突变可导致IBGC1。2013年Nicolas 等[3]发现，位于5q32的PDGFRB基因突变导致IBGC4。随后Keller 等[4]在证实，位于22q12的PDGFB基因突变可导致IBGC5。而Legati等[5]也于2013年发现，位于1q25的XPR1基因突变可导致IBGC6。因用于定位IBGC1和IBCG3的家系均被发现由SLC20A2基因突变所致，因此目前IBGC3已不再使用。尽管已发现上述4种基因突变可导致IBGC，但目前仍有部分IBGC患者致病基因尚不明确[13]。Hsu等[14]通过对来自29个IBGC家系的218例患者的SLC20A2基因进行分析发现，约41%的IBGC由SLC20A2基因突变所致，表明IBGC患者以SLC20A2基因突变常见。为明确本家系的致病基因，本研究对本家系进行了SLC20A2基因突变分析，结果除了2个单核苷酸多态外未发现其它致病性的序列变异。有关本家系的致病基因待进一步的连锁分析或候选基因分析。

IBGC的颅内对称性钙化以双侧基底节区常见，也可见于丘脑、小脑齿状核、半卵圆中心和皮质下白质。除影像学上的特征性表现外，IBGC并无特异性临床表现，临床上应与具有类似影像学特点的疾病相鉴别：(1)甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退：除颅内多发钙化外，甲状旁腺功能减退患者血清钙显著降低，临床表现为手足搐搦或惊厥。假性甲状旁腺功能减退为临床少见的家族遗传性疾病，患者除有甲状旁腺功能减退的症状与体征外，血中甲状旁腺素升高，且伴有明显的骨骼发育异常。(2)结节性硬化：颅内钙化呈结节状，位于侧脑室侧脑室旁，且伴有面皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。(3)感染因素：病毒性脑炎、脑囊虫病、布鲁菌病及弓形虫病等也可导致颅内钙化，但多为非对称性，且CSF有特异性改变。(4)代谢性疾病：本病应与肝豆状核变性、肾小管性酸中毒、线粒体疾病等代谢性疾病鉴别。除颅内钙化外，肝豆状核变性有肝功能障碍及血铜代谢障碍，肾小管性酸中毒有酸中毒、血磷降低及肾功能障碍，线粒体疾病则伴有乳酸和丙酮酸升高，且此类疾病多有肝肾功能受损。

症状性IBGC目前尚无特效治疗，如能尽早诊断并给与对症治疗及康复训炼则能延缓病情发展。以锥体外系症状为主要表现者应服用抗帕金森病药物或抗舞蹈手足徐动症药物，患有癫痫的患者则应长期服用抗癫痫药物，适当的抗精神病药物则能缓解患者的精神症状和焦虑情绪，改善患者的生活质量。

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Clinical and molecular genetic features of idiopathic basal ganglia calcification with acute cerebral infarction (report of one family)

DUAi-ling,LIHai-yan,ZHANGLiu-sha,etal.

DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453002,China

Objective To investigate the clinical and molecular genetic features of idiopathic basal ganglia calcification (IBGC) with acute cerebral infarction. Methods Clinical data of 1 patient with IBGC and his family were analyzed retrospectively. Results There were 9 patients in 3 generations family. The proband presented paralysis of left limbs, craniocerebral CT showed bilateral basal ganglia calcification and craniocerebral MRI discovered acute infarction of the right basal ganglia besides bilateral basal ganglia calcification. Until now, no obvious clinical symptom was found in the other patients except facial pigmentation. Bilateral basal ganglia calcification was found in all the patients. Karyotype analysis and electroencephalogram were normal. No mutation of SLC20A2 was found in the proband. Conclusions Besides typical the characters of craniocerebral imaging, IBGC can be accompanied with acute infarction and skin pigmentation. This family was not caused by SLC20A2 gene, which suggested genetic heterogeneity of IBGC.

idiopathic basal ganglia calcification；carebral infarction；imaging；SLC20A2 gene

453002新乡医学院第二附属医院神经内科(杜爱玲，张留莎，张帆，费鹏歌，韩永凯)；新乡医学院附属安阳市人民医院神经内科(李海燕)

李海燕

R741

A

1004-1648(2017)01-0033-03

2016-03-16

2016-04-18)