糖尿病肾病上皮细胞向间充质细胞的转分化

靳晶 王全胜

·述评·

糖尿病肾病上皮细胞向间充质细胞的转分化

靳晶 王全胜

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最严重的并发症，也是导致终末期肾衰竭的主要病因，约30%～40%的1型糖尿病或2型糖尿病患者发生DN，DN的特征是细胞外基质蛋白的积聚，主要包括各种胶原，层黏连蛋白和纤连蛋白沉积在系膜区和肾小管间质、增厚的基底膜[1-3]。细胞外基质的沉积继发导致肾小管间质纤维化、肾小球硬化、炎症因子的浸润、肌成纤维细胞的活化[1，3-4]。有报道显示，肌成纤维细胞的数量与DN患者的肾功能呈显著负相关[5-6]。虽然有学者认为，活化的肌成纤维细胞是导致肾间质细胞外基质沉积的主要细胞，但是该细胞的来源问题仍然是有争议的[3，7]。最初的研究表明，肾纤维化与上皮细胞向间充质细胞转分化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)相关，在疾病状态下，上皮细胞能表达成纤维细胞表面标志并且发生表型向成纤维细胞转化[7-8]。因为肾小管上皮细胞异常表达成纤维细胞特异性蛋白(fibroblast specific protein，FSP)，有研究提出部分肌成纤维细胞来源于肾小管上皮细胞的转分化[8-9]。Iwano等[10]发现肾纤维化中，36%以上的肌成纤维细胞是由局部肾小管上皮细胞EMT而来。体外的研究显示，包括转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)在内的多种因子能启动EMT[11]。Zeisberg等[12]研究发现，骨形态蛋白7(bone morphogenic protein 7，BMP7)能拮抗TGF-β1诱导的EMT，能逆转肾纤维化。但是最近的研究发现，肌成纤维细胞来源于多种细胞，使EMT导致肾纤维化的观点受到质疑[4]。Humphreys等[13]采用单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)肾纤维化模型小鼠的研究，没有发现EMT来源的肌成纤维细胞。因此，当前对EMT在肾纤维化中的重要作用有激烈的争议。本述评将总结并分析、支持或反对EMT的一些证据，讨论在DN肾组织中，EMT是否能直接导致肾纤维化的恶性进展。

一、肾纤维化中肌成纤维细胞的来源

肾间质中肌成纤维细胞是产生细胞外基质的主要来源，但是在纤维化的肾脏中，肌成纤维细胞的活化过程及来源仍然不清楚，并且存在争议[7，14]。有研究显示，在肾纤维化中，多种类型的细胞能促进细胞外基质的积聚及重构[15]。例如，有研究显示，在肾纤维化模型中的肌成纤维细胞来源于骨髓细胞、肾小管上皮细胞及血管内皮细胞[16]。关于肌成纤维细胞的来源，有争议的观点如下：有研究支持肾纤维化中血管周边的pericytes细胞是肌成纤维细胞的启动细胞；也有研究质疑，EMT和内皮细胞向间充质细胞转分化在肌成纤维细胞产生及肾纤维化中的作用[17]。有观点认为，肾纤维化中骨髓是所有肌成纤维细胞的来源[17]。无论如何，明确肌成纤维细胞不同种类的特征及行为确定肾脏肌成纤维细胞的来源是很重要的[18]。当前，对其来源问题的研究结果是差异极大的。Lin等[19]研究提示，少于0.1%的肌成纤维细胞是骨髓来源的细胞。Lebleu等[17]研究发现，35%的肌成纤维细胞来源于骨髓，同样在关于肾小管上皮细胞EMT导致肾纤维化的研究中存在很大的差异。有报道36%的肾小管上皮细胞发生EMT[10]、有报道为5%[17]，有报道是几乎没有肾小管上皮细胞发生EMT[13]。这些结果都是采用UUO肾病模型研究得到的。由于UUO肾病模型能模拟伴有肾小管损伤的肾纤维化的各种关键性的特征，因此成为研究肾纤维化的经典模型[18]。然而，当前的研究表明，肾脏中产生胶原的肌成纤维细胞来源于多种细胞，包括上皮细胞、内皮细胞、骨髓腔内膜细胞[3，18]。Lebleu 等采用多种基因工程小鼠来示踪细胞，检测在UUO小鼠10 d后的肾纤维化中的肌成纤维细胞的来源和功能，并且证实所有的肌成纤维细胞呈异质性。聚集的肌成纤维细胞主要有两种不同的来源：①50%是固有成纤维细胞局部增殖的；②35%是骨髓来源的细胞。另外，他们发现肾纤维化中，一定数量的肾小管上皮细胞获得α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)的表达，大约5%的肌成纤维细胞是真正来源于肾小管上皮细胞发生完整的EMT。他们证实，10%的肌成纤维细胞是来源于内皮细胞发生间充质细胞转分化[17]。像EMT一样，内皮细胞向间充质细胞转分化，通过增加肾小球及肾小管间质中的肌成纤维细胞的数量，参与肾脏纤维化[14，20]，同时他们也发现UUO中pericytes细胞不参与肾纤维化[13，17-18]。这与Humphreys等[13]报道超过90%的肌成纤维细胞来源于活化的pericytes细胞是完全不一致的。肾脏纤维化中的肌成纤维细胞还有一种来源是肾小球上皮细胞即足突细胞。有研究显示，足突细胞损伤后能发生EMT，导致足突细胞功能紊乱最终导致肾小球滤过率的减少[21]。总之，在肾纤维化中的成纤维细胞来源于多种不同的细胞，但是很少有研究来确定，特别是在DN中，是否当前形容的导致肾纤维化不同类型细胞的比例是相同的或不同？在肾间质成纤维细胞中，由EMT产生的比例是多少？目前有一些研究显示，在DN肾纤维化进程中的确发生了EMT。例如在2型糖尿病引起的DN患者中，α-SMA阳性的细胞总是在肾间质区，而且是围绕在肾小管基底膜周围或之间[22]。有报道发现，在DN的实验及临床研究中，除了足突细胞和肾小球内皮细胞以外，系膜细胞也是肌成纤维细胞的另外一种来源，该过程称为肌成纤维细胞转分化即肾小球系膜细胞正常的表型发生改变，变成了肌成纤维细胞，从而产生更多的细胞外基质，而且肾纤维化中肌成纤维细胞转分化是骨髓来源的前体细胞变成肌成纤维细胞的机制[15]。

二、肾脏细胞向活化的肌成纤维细胞转型的机制

尽管体内EMT或内皮细胞向间充质细胞分化在肾纤维化中是否起重要作用，当前的文献资料还存在争议，但是在体外的研究中，肾脏细胞分化为成纤维细胞的确存在，有多种因子及信号通路参与该过程。TGF-β1是启动及完成EMT或内皮细胞向间充质细胞分化最有力的诱导因子[1，5，7，16，23-26]。EMT是一种复杂的表型改变，上皮细胞失去紧密的细胞间连接并且其结构极性变成纺锤体样形状，像间充质细胞或肌成纤维细胞[27]。EMT中关键事件是上皮细胞间紧密连接的破坏、细胞顶部与底部极性的消失、细胞骨架的重组和细胞形态的改变、上皮细胞的基因表达下调、间充质细胞的基因表达上调、细胞的游走性增加[26]。EMT过程有4个关键的事件：①上皮细胞间的黏附消失；②新基因α-SMA的表达和肌动蛋白的重组；③肾小管基底膜被基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)裂解；④细胞的迁移能力和侵袭周围肾间质的能力提高[7，28]。细胞的这种迁移能力导致细胞外基质的沉积增加，因而使EMT在肾小管间质纤维化中起关键作用[4]。EMT的早期阶段是上皮细胞间紧密连接的分解和细胞极性的消失[23，26]。上皮细胞的基因表达受抑制的同时，间充质细胞的基因活化[26]，接着上皮细胞的肌动蛋白结构的重组、上皮细胞失去鹅卵石样形态变成拉长的纺锤体样形态，同时伴随有新的基因α-SMA的表达[11，26]。当上皮细胞从肾小管基底膜释放后，它们通过被MMP破坏的基底膜的缺口侵袭到肾间质[3]。体外研究报道，完整的肾小管基底膜是保持上皮细胞表型的必须条件，它的破坏足够启动EMT[11]。大量的研究报道，EMT的进展受多种信号通路或分子的调节能相互协作诱导完整的EMT过程。例如Smad、p38 MAPK、TLRs、Wnt、SGK1、Notch、小分子GTPase和 Hedgehog 等通路能参与EMT[1，26，29-31]，miRNAs也参与EMT[32-33]。肾小球上皮细胞(足突细胞)同样能发生EMT[34]。足突细胞是一种非常特别的上皮细胞，它们覆盖在肾小球基底膜外侧，在调节肾小球功能中起非常重要的作用[35]。在DN患者及多种不同的DN动物模型中都有蛋白尿的发生，同时有足突细胞表型发生改变及其运动能力的增加和新的基因标志表达发生[36]。最近的报道提示，EMT是DN足突细胞丢失的一种新的解释[21，34，37]。其他的研究还表明，在包括DN的多种慢性肾脏病小鼠模型中，内皮细胞通过向间充质细胞分化获得了间充质细胞的结构及功能[14，20，38-40]。像EMT一样，在内皮细胞向间充质细胞分化过程中，内皮细胞失去黏附性和顶部-基底部的极性产生高度的侵袭性、迁移性、纺锤样拉长样间充质细胞的形态[41]。内皮细胞向间充质细胞分化是一种复杂的生物学过程，肾小管间质血管和肾小球内皮细胞失去特有的内皮细胞标志(如血管内皮cadherin 和CD31)，获得间充质细胞或肌成纤维细胞表型α-SMA、vimentin和I型胶原[42]。除此之外，它们还有运动性及迁移到周围组织的能力[42]。与EMT一样，TGF-β家族信号蛋白、高血糖、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products，AGEs)和血管紧张素Ⅱ能诱导内皮细胞向间充质细胞分化[5，16]。

三、体外糖尿病环境下EMT和内皮细胞间充质细胞分化的证据

TGF-β1、高糖和AGEs能诱导肾小管上皮细胞和肾小球上皮细胞(足突细胞)EMT以及内皮细胞向间充质细胞分化。大量研究显示，TGF-β1、高糖及其他糖尿病环境因素刺激肾小管上皮细胞和肾小球上皮细胞(足突细胞)48～72 h，这些上皮细胞发生EMT过程中有两种关键事件发生：在不同的肾小管上皮细胞或足突细胞中，上皮细胞标志减少(如E/P-cadherin、ZO-1)、间充质细胞标志蛋白(如α-SMA、vimentin)增加[12，33，37，43-51]。其他的研究观察EMT中转录因子表达及定位的改变(如β-catenin、Snail、Twist等)，还观察了细胞外基质成分如胶原和纤连蛋白的改变[21，33，44-45，52-53]。研究证实，EMT有4个关键的事件：TGF-β1刺激人近端肾小管上皮细胞3 d后，细胞出现E-cadherin表达下降伴有α-SMA表达及肌动蛋白的重组。细胞分泌MMP2 和MMP9能裂解15 μm的与肾小管基底膜(tubular basement membrane，TBM)基质成分相近的明胶，细胞出现肌成纤维细胞形态，并有迁移及侵袭性[28]。后续的研究发现，体外重组的人BMP-7能逆转TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞及足突细胞的EMT[12，50]，肝细胞生长因子也能抑制TGF-β1诱导的人近端肾小管上皮细胞EMT[54]。高糖诱导TGF-β1增加，继而通过减少connexin-43表达，导致人近端肾小管上皮细胞黏附降低[55]。Connexins是一组家族转膜蛋白，能与多种黏附分子及结构蛋白(如ZO-1、N-cadherin)配对。在体外糖尿病环境、糖尿病小鼠模型及DN患者中，足突细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞的Connexins表达下调[56]。

四、DN体内EMT及内皮细胞向间充质细胞分化的证据

因为EMT是一个可塑的过程并有多种中间状态，所以体内发现EMT的证据较困难[57]。前期的研究发现，DN中有EMT和内皮细胞向间充质细胞分化发生，并在DN进展中起重要作用。Oldfield等[43]研究发现，链脲菌素(streptozotocin，STZ)诱导的DN大鼠肾组织中，大约5%肾小管细胞表达α-SMA，这表明肾小管上皮细胞EMT的确存在。他们还发现，在1型DN患者肾穿刺标本中，在完整的肾小管中的上皮细胞有α-SMA表达。其他的报道显示，在2型糖尿病患者肾脏组织中的一些肾小管上皮细胞内基底部的细丝变成束状，这强烈支持EMT理论。因为，这些变化是反映了细胞骨架蛋白的表达与结构的改变，是EMT的关键事件[22]。另外，在STZ诱导的DN中，上皮细胞特异性的表面标志(E-cadherin和ZO-1)减少，同时α-SMA的合成及间充质细胞表面标志蛋白出现[2]，这与其他在DN患者肾穿刺标本及DN动物模型中的研究一致[44-45，58]。Rastaldi等[58]研究发现，EMT标志蛋白与血肌酐及肾间质损伤有相关性。Zheng等[59]研究尿中EMT标志分子的mRNA与DN患者肾脏进展相关性，他们发现DN患者中α-SMA、纤连蛋白和MMP-9明显增加，并且与尿白蛋白及血尿素氮呈明显相关。足突细胞的损伤在DN进展中起重要作用，足突细胞EMT导致足突细胞功能紊乱，最终导致肾小球滤过率下降。有研究显示，在STZ诱导的早期DN模型中，足突细胞的表型发生改变，间充质细胞标志蛋白desmin增加，上皮细胞标志蛋白nephrin减少[21，37]。在1型及2型糖尿病患者中，肾小球的nephrin及ZO-1表达下降[21，34，60]。Li等[21]采用免疫组织化学染色方法发现，DN患者中肾小球足突细胞特异性标志蛋白nephrin和ZO-1表达下调，间充质细胞标志蛋白desmin、MMP9和FSP1表达上调。日本学者Yamaguchi 等[34]发现，在2型DN患者尿液及肾组织中有FSP1阳性的足突细胞，而且FSP1阳性的足突细胞与患者的临床及病理损伤的严重性有相关性。Zeisberg等[20]研究表明，内皮细胞来源的成纤维细胞促进了STZ诱导的DN小鼠早期肾间质纤维化，在6个月的STZ诱导的DN小鼠中，他们通过基因示踪技术和免疫双染色法标记内皮细胞和成纤维细胞标志蛋白(FSP1/CD31及α-SMA/CD31)，发现约40%FSP1阳性的细胞和50%α-SMA阳性的细胞同时表达CD31，提示这些成纤维细胞是内皮细胞来源的。Li等[38]研究提示，在DN中内皮细胞向间充质细胞分化是肾间质及肾小球肌成纤维细胞产生新的机制。他们运用内皮细胞示踪的小鼠细胞系发现，在STZ诱导的DN小鼠1个月时，10%的肾间质肌成纤维细胞来源于内皮细胞；在4个月时，25%肾间质肌成纤维细胞是来源于内皮细胞。随后的研究发现，Smad3能抑制DN肾损伤的早期发展及AGE诱导的内皮细胞向间充质细胞分化[39]。这些研究证实，在DN小鼠肾组织中25%～50%的成纤维细胞共表达内皮细胞表面标志和成纤维细胞/肌成纤维细胞表面标志(如FSP1和α-SMA)。

五、对EMT的综合分析

1.EMT是一个高度动态过程 当前(2017年1月22日)，在pubmed用关键词“epithelial-to-mesenchymal transition”和“kidney fibrosis”检索，得到712篇文献，其中近5年有384篇。用关键词“epithelial-to-mesenchymal transition”和“diabetic nephropathy”检索得到140篇文献，其中有98篇文献是近5年的。这些大量的文献表明，EMT在肾纤维化及DN中的研究仍然是一个研究的热点。尽管肾纤维化体内EMT的存在仍然远未得到证实，但是很多研究者支持在肾纤维化中EMT是一个真实的现象。尽管有EMT的反对者，如Jeremy Duffield用细胞示踪技术的体内研究没有证实到肾纤维化中上皮细胞的迁移及分化为肌成纤维细胞[61]。尽管用细胞示踪技术的实验检测体内肾脏成纤维细胞的来源被广泛接受，但是如何在体内检测EMT的问题仍然存在。证实EMT发生的理想方法需要用实时监测的方法观察并追踪上皮细胞转分化为成纤维细胞并迁移到肾间质，但是当前的技术是无法完成的，替代的方法仅用组织化学技术对肾纤维化组织，对EMT过程进行简单快速定时检测[14，61]。有一些研究发现，糖尿病状态下肾小管上皮细胞发生部分EMT表型证实细胞同时表达上皮细胞标志和间充质细胞标志[25，48，62]。因此，EMT变成成纤维细胞的确是一个高度动态过程，EMT不需要完成一个完整的成纤维细胞转型，而是能停止在各种时期[61]。

2.当前存在2个根本性的问题 肾纤维化中体内EMT是否真的发生？EMT是否促进了肾间质纤维化？或换一句话讲，EMT是在慢性肾脏病肾纤维化中还是仅在DN肾纤维化中起关键作用[7]？如本文中讨论的，无论是小鼠还是人的肾活检标本，大量的EMT研究是集中在EMT初期，不能提供EMT体内存在的直接证据。无论如何，综合这些揭示肾纤维化中上皮细胞侵袭到肾间质并转分化为活化的肌成纤维细胞的独立研究，这些支持EMT的证据是不能被忽略的。另一方面，来自Humphreys、Koesters和Faulkners的细胞示踪研究未能检测到肾纤维化体内EMT的任何证据，特别是Koesters等[63]在TGF-β诱导的肾间质纤维化模型中未能检测到EMT的贡献。大多数研究是采用α-SMA和FSP1的表达作为肾小管上皮细胞分化为肌成纤维细胞的代表性标志，但是有争论表明α-SMA和FSP1不是可靠的标志，因为他们缺乏细胞特异性和持续性[7，61]。FSP1在受伤的肾组织的白细胞中也表达。因此，FSP1是否能作为成纤维细胞特有的蛋白是受到质疑的[61，64]。有趣的是，足突细胞也表达FSP1，表明足突细胞发生EMT是可能的[64]。综合这些DN中EMT的研究，Humphreys等[13]未能在UUO模型中发现肾小管上皮细胞表达α-SMA的研究是值得关注的。这些研究的差异性可能是不同的实验设计及EMT过程的复杂性导致的。当前的研究共识是，EMT是像波浪样的极度动态过程，正确的时间选择是检测EMT的重要因素[7]。如Liu等[45]证明，在STZ诱导的大鼠DN中有EMT发生，DN模型2周后，发现肾组织中E-cadherin的表达减少同时纤连蛋白的表达急剧增加，但是延迟到建模12周才有α-SMA的表达上调。有趣的是，在人DN肾脏组织EMT过程中都有α-SMA的延迟表达或表达极低[9]。EMT的主要研究高度依赖于检测动态转型细胞共表达上皮细胞及间充质细胞标志，但是对假定的中间形态的转型细胞持续的时间及命运还不知道。由于，EMT的转型时间非常短暂，因而肾组织的检测分析时间的选择存在争论[7，61]。可是，UUO小鼠模型是否是一个好的模拟人肾纤维化的模型，还有争论因为肾损伤的产生，在UUO小鼠仅数月，而人是数年[11]。在DN 3期及4期患者中，是肌成纤维细胞介导的DN肾小管间质纤维化最明显阶段[22]。Koesters等[63]对UUO建模后仅4 d小鼠的肾组织进行分析，尽管该时期的肾组织有肾纤维化的各种特征包括小管的损伤等，但是未能检测到肾小管上皮细胞发生EMT。因此，还存在疑问的是，UUO小鼠模型中发生的一切肾脏事件能否应用到其他类型的肾纤维或者能否反映人的UUO肾脏病理经过[18，59]。近期的研究报道，在不同的肾脏病模型中EMT对肾纤维化的贡献不同[65-66]。Inoue等[66]推测不同实验条件(包括疾病模型)、小鼠品系的遗传背景、基因型的改变能导致EMT参与肾纤维化的差异性。为证明这种可能性，他们通过控制γ-glutamyl 转肽酶启动子改变遗传基因，在肾皮质小管上皮细胞中，高表达绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescence protein，EGFP)的几种品系的小鼠中制造肾脏疾病模型。他们发现肾组织中EMT的发生及促进肾间质纤维化，依赖于特异性肾病和小鼠的品系。例如，通过使用Humphreys等同样的小鼠UUO模型，Inoue等检测到表达EGFP阳性的肾间质细胞，而且EMT的相关转录因子表达上调。特别重要的是，他们用一种对肾纤维化有抵抗的品系小鼠制造UUO模型，虽然有肾间质的病变，但是没有检测到EGFP阳性的肾间质细胞。这和其他前期的研究报道，在UUO模型中EMT发生率极低是一致的[65-66]。有文献报道，在不同的肾脏疾病模型中用不同的方法来检测EMT存在不一致的研究结果[67]。由于实验方法的不一致性，为检测EMT的小鼠品系和肾病模型应该有统一标准[9]。因此，Zeisberg等[57]提出研究EMT的统一标准：应该包括4个关键事件中每一个事件中一种改变的标志蛋白，达到研究相同现象的结果一致性，而且用多种标志而不是单一标志，同时检测上皮细胞EMT相关改变更加可信。因为，实时观察上皮细胞转分化为成纤维细胞并迁移到肾间质是无法完成的，并建议同时检测上皮细胞标志(如N-cadherin、E-cadherin和ZO-1)细胞骨架蛋白(如α-SMA和vimentin)，转录因子信号(如Snail、Slug、Twist和FOXC2)和分泌的microRNAs的水平的改变是检测体内EMT存在的好方法[9，57]。最近的一项研究，通过检测EMT4个类别中，每一类别多个标记，证实STZ诱导的DN模型肾组织中的EMT的重要作用[2]。像Simonson提出的争议问题，要证明EMT促进DN肾纤维化，需有两种事实证据：①细胞外能诱导EMT的因素也应该促进DN模型肾纤维化；②EMT的抑制因子能减轻或阻断DN模型中肾纤维化进程[15]。必须强调的是，在体内肾小管上皮细胞暴露在血液中，与体外细胞的实验相比较，血液中每一种因子的浓度都很低[27]。另一方面，在体内糖尿病环境下的肾小管上皮细胞受到多种潜在EMT诱导因素刺激，这与UUO模型不同。针对Simonson的第二个争论的问题，有研究显示，给予BMP7或肝细胞生长因子能阻断肾小管上皮细胞EMT，同时能逆转慢性肾脏病肾损伤[3，12，54]。还有研究报道，二甲双呱(一种治疗2型糖尿病的药物)，能够通过抑制TGF-β诱导的肾小管上皮细胞EMT，防止肾小管的损伤[68-69]。最近的研究显示，Snail1能诱导梗阻性肾病小鼠肾小管上皮细胞发生部分EMT，导致肾纤维化，抑制Snail1能减轻肾纤维化。敲除Snail或Twist基因，能减轻梗阻性肾病小鼠肾小管上皮细胞EMT，继而抑制肾损伤，保护肾小管功能[70-71]。这些研究强烈支持EMT在慢性肾脏病特别是DN肾纤维化中起关键性作用。综合考虑，肾小管上皮细胞、内皮细胞、足突细胞发生表型转分化，促进DN肾小球硬化及肾间质纤维化的事实，这些是EMT和内皮细胞向间充质细胞分化对DN患者肾脏病理生理有显著作用的强有力证据。

六、总结

本文是针对DN中是否存在EMT，一个过去有较大争论的问题。目前，有大量的文献证据支持EMT不仅发生在体外，同时也发生在DN体内，这种观点被广泛接受。尽管有较坚实的体内研究反对EMT是肾纤维化中肌成纤维细胞的来源。大多数研究者仍然强烈支持DN肾组织中肌成纤维细胞的数量，与肾小管基底膜的厚度及破坏、与肾间质纤维化之间存在直接的联系，而且我们相信EMT在DN肾纤维化发展进程中起重要作用。另外，这里讨论的来自于独立原始研究文献的大量数据，使我们相信EMT和内皮细胞向间充质细胞分化至少在一定程度上的确存在，它们在DN肾纤维化发展中不能被忽视。因为，目前DN中肾脏上皮细胞或肾脏内皮细胞分化为肌成纤维细胞的精确比例是完全不知道。为了解更多，期望上皮细胞和内皮细胞示踪的小鼠用于STZ或基因改造诱导的DN模型中。所以，当前DN肾纤维化中的研究观点不存在实质性矛盾。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.001

2014年湖北省自然科学基金面上项目资助(No.2014CFB408)；第49批教育部留学归国人员科研启动基金

430022 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院中西医结合科；靳晶现在武汉市中医医院脑病科工作

王全胜，E-mail：wangquansheng@hust.edu.cn

2017-01-31)